Kryoterapi for lokalt avansert esophageal cancer

LNSC vil bli administrert som følger: opptil tre sykluser på 20 til 40 sekunder hver rettet mot det mest omfangsrike aspektet av svulsten. I løpet av hver syklus målsettes et overflateareal på ca. 2 til 3 cm2. Opptil tre steder behandles i løpet av hver økt. Tining av vev verifiseres mellom syklusene ved å vente minst 60 sekunder før ny behandling, og ved å observere en tilbakevending til grunnlinjefargen på vevet og fullstendig forsvinning av iskrystaller etter reperfusjon. Etter at prosedyren er fullført, vil pasientene overvåkes i utvinningsenheten i minst 30 minutter. Pasienter vil bli utskrevet etter overvåking dersom de oppfyller endoskopienhetens standard utskrivningskriterier.

Kryoterapidosefrekvensintervaller

1. To LNSC-sesjoner (pasient 1, 2 og 3): 2 økter med LNSC administrert med 2-ukers intervaller, etterfulgt av samtidig kjemoradiasjon i 5 uker.
2. Tre LNSC-sesjoner (pasienter 4, 5 og 6): 2 økter med LNSC administrert med 2-ukers intervaller, etterfulgt av samtidig kjemoradiasjon i 5 uker. I løpet av uke 4 med kjemoradiasjon vil de få en økt med LNSC.

3. Fire LNSC-sesjoner (pasienter 7, 8 og 9): 2 økter med LNSC administrert med 2-ukers intervaller, etterfulgt av samtidig kjemoradiasjon i 5 uker. I løpet av uke 2 og uke 4 med kjemoradiasjon vil de motta LNSC (dvs. - 2 økter under kjemoradiasjon).

   • Ingen DLT: Hvis ingen pasient utvikler en DLT, vil etterforskerne registrere ytterligere 3 pasienter for å motta 4 LNSC-sesjoner som beskrevet tidligere, for å bekrefte sikkerheten.
   • 1 DLT: Hvis 1 av 3 pasienter utvikler en DLT, vil etterforskerne registrere ytterligere 3 pasienter for å motta LNSC i den dosen. Hvis noen av de ekstra innrullerte pasientene utvikler en DLT, vil etterforskerne rekruttere 3 pasienter ved forrige dose, for å bekrefte sikkerheten til den lavere dosefrekvensen.
   • 2 DLT: Ved et gitt dosefrekvensintervall, hvis 2 av 3 pasienter utvikler en DLT, vil etterforskerne rekruttere 3 pasienter ved forrige dose, for å bekrefte sikkerheten til den lavere dosefrekvensen.

Definisjon av uønskede hendelser (AE) og dosebegrensende toksisitet (DLT) Vi vil definere uønskede bivirkninger basert på American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) leksikon (vedlegg 2). Forholdet mellom AE og LNSC vil bli klassifisert ved å bruke følgende 4 kategorier: definitivt relatert, sannsynlig relatert, usannsynlig relatert og definitivt ikke relatert. DLT vil bli definert som enhver alvorlig eller dødelig bivirkning som definitivt eller sannsynlig er relatert til kryoterapiprosedyren (dvs. - ikke-planlagt innleggelse > 10 netter, intensivavdeling > 1 natt, operasjon for en bivirkning, permanent funksjonshemming på grunn av en bivirkning hendelse eller død). Et medlem av studieteamet vil kontakte pasienter og gjennomgå journalene deres 48 timer etter prosedyren og 1 uke etter prosedyren for å vurdere milde, moderate og alvorlige bivirkninger (AE). I tillegg til å registrere eventuelle bivirkninger, vil studiekoordinatoren kontakte en legeutforsker hvis det rapporteres bivirkninger for å lede hensiktsmessig klinisk behandling. En uavhengig komité for datasikkerhetsovervåking (DSM) vil gjennomgå AEer hver 3. måned i løpet av studien for å avgjøre om AE var definitivt eller sannsynlig relatert til LNSC-prosedyren. I tillegg, hvis en alvorlig uønsket hendelse (SAE) rapporteres, vil DSM møtes innen én uke for å avgjøre om SAE representerer en DLT.

Vevsmorfologi, flowcytometri og immunhistokjemi (IHC) Undersøkerne vil innhente perifert blod og 6 slimhinnebiopsier (2 mm X 2 mm) rett før den første og andre økten med kryoterapi, og ved slutten av kjemoradiasjonen. Etterforskerne vil få halvparten av biopsiene fra senteret, og halvparten av biopsiene fra periferien av svulsten. Hvis pasienten fortsetter direkte til kirurgi etter kjemoradiasjon uten endoskopi, vil etterforskerne hente arkivvev fra eksplantasjonsprøven. Etterforskerne vil plassere 2 biopsier i 4 % paraformaldehyd (PFA) for TILs-analyse (1 senter og 1 periferi), 2 biopsier i 4 % PFA for IHC-analyse (1 senter og 1 periferi), og 2 biopsier for eksplorative analyser/backup. For å vurdere bevis på immunogen celledød, vil etterforskerne utføre IHC på biopsiprøver for CRT, og ELISA på perifert blod for HMBG1. En patolog som er blindet for pasientdemografi, og behandlingstildeling vil gradere generell betennelse ved å bruke standardkriterier og som sparsomme, moderate eller uttalte TIL-er. For å vurdere immuninfiltratet vil etterforskerne konstruere vevsmikroarray (TMA) blokker og analysere i en automatisert immunfarger for antistoffer mot følgende antigener: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 og Pan-CK.

Andre datainnsamling Baselinevariabler: Baselinevariabler vil inkludere alder, kjønn, etnisitet, tumorhistologi og TNM-stadium, plassering og lengde av tumor, tilstedeværelse eller fravær av kritisk organinvasjon (dvs. - aorta, luftrør, hjerte og vertebral kropp), ECOG ytelsesstatus, baseline Mellow-Pinkas dysfagi-score og et validert mål på livskvalitet ved spiserørskreft, EORTC QLQ-OES18.

Vurdering av patologisk/klinisk fullstendig respons: Ved fullføring av neo-adjuvant kjemoradiasjon vil resultatene av re-stadie PET-CT og kirurgisk eksplantat bli abstrahert for å dokumentere tilstedeværelse eller fravær av en patologisk fullstendig respons. Som standard protokoll ved våre institusjoner, vil pasienter som ikke gjennomgår kirurgi gjennomgå øvre endoskopi med biopsier sammen med PET-CT for å vurdere tilstedeværelse eller fravær av en klinisk fullstendig respons.

Vurdering av palliasjonseffekt: Et medlem av studieteamet vil kontakte hver pasient 1 uke etter hver LNSC-prosedyre for å oppdatere Mellow-Pinkas dysfagi-score og EORTC QLQ-OES18. Undersøkerne vil også dokumentere om det var behov for en esophageal stent, enteral ernæringssonde eller parenteral ernæringsstøtte under kjemoradiasjon.