Krioterapia miejscowo zaawansowanego raka przełyku

LNSC będzie podawany w następujący sposób: do trzech cykli trwających od 20 do 40 sekund każdy, skierowanych na najbardziej masywny obszar guza. Podczas każdego cyklu celem jest powierzchnia około 2 do 3 cm2. Podczas każdej sesji leczonych jest do trzech miejsc. Rozmrażanie tkanki jest weryfikowane pomiędzy cyklami przez odczekanie co najmniej 60 sekund przed ponownym traktowaniem i obserwację powrotu do podstawowego koloru tkanki i całkowitego zniknięcia kryształków lodu po reperfuzji. Po zakończeniu zabiegu pacjenci będą monitorowani na bloku wybudzeń przez co najmniej 30 minut. Pacjenci zostaną wypisani po monitorowaniu, jeśli spełnią standardowe kryteria wypisu obowiązujące w oddziale endoskopii.

Przedziały częstotliwości dawek krioterapii

1. Dwie sesje LNSC (pacjent 1, 2 i 3): 2 sesje LNSC podawane w odstępach 2-tygodniowych, a następnie jednoczesna chemioradioterapia przez 5 tygodni.
2. Trzy sesje LNSC (pacjenci 4, 5 i 6): 2 sesje LNSC podawane w odstępach 2-tygodniowych, a następnie jednoczesna chemioradioterapia przez 5 tygodni. W 4. tygodniu chemioradioterapii otrzymają sesję LNSC.

3. Cztery sesje LNSC (pacjenci 7, 8 i 9): 2 sesje LNSC podawane w odstępach 2-tygodniowych, a następnie jednoczesna chemioradioterapia przez 5 tygodni. W 2. i 4. tygodniu chemioradioterapii otrzymają LNSC (tj. - 2 sesje podczas chemioradioterapii).

   • Brak DLT: Jeśli u żadnego pacjenta nie rozwinie się DLT, badacze włączą dodatkowych 3 pacjentów do udziału w 4 sesjach LNSC, jak opisano wcześniej, w celu potwierdzenia bezpieczeństwa.
   • 1 DLT: Jeśli u 1 z 3 pacjentów rozwinie się DLT, badacze włączą 3 dodatkowych pacjentów do otrzymywania LNSC w tej dawce. Jeśli u któregokolwiek z dodatkowo włączonych pacjentów rozwinie się DLT, badacze włączą 3 pacjentów z poprzednią dawką, aby potwierdzić bezpieczeństwo niższej częstotliwości dawkowania.
   • 2 DLT: W danym przedziale częstotliwości dawkowania, jeśli u 2 z 3 pacjentów rozwinie się DLT, wówczas badacze włączą 3 pacjentów otrzymujących poprzednią dawkę, aby potwierdzić bezpieczeństwo niższej częstotliwości dawkowania.

Definicja zdarzeń niepożądanych (AE) i toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) Niepożądane zdarzenia niepożądane zostaną zdefiniowane w oparciu o leksykon Amerykańskiego Towarzystwa Endoskopii Przewodu Pokarmowego (ASGE) (Załącznik 2). Związek AE z LNSC zostanie sklasyfikowany przy użyciu następujących 4 kategorii: zdecydowanie powiązany, prawdopodobnie powiązany, mało prawdopodobny powiązany i zdecydowanie niezwiązany. DLT będzie definiowane jako każde ciężkie lub śmiertelne zdarzenie niepożądane, które jest zdecydowanie lub prawdopodobnie związane z procedurą krioterapii (tj. - nieplanowane przyjęcie > 10 nocy, przyjęcie na oddział intensywnej terapii > 1 noc, operacja z powodu zdarzenia niepożądanego, trwałe kalectwo z powodu niekorzystnego zdarzenie lub śmierć). Członek zespołu badawczego skontaktuje się z pacjentami i przejrzy ich dokumentację medyczną 48 godzin po zabiegu i 1 tydzień po zabiegu w celu oceny łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych (AE). Oprócz rejestrowania wszelkich zdarzeń niepożądanych koordynator badania skontaktuje się z lekarzem prowadzącym badanie w przypadku zgłoszenia jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych w celu ukierunkowania odpowiedniego postępowania klinicznego. Niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo danych (DSM) będzie przeglądał zdarzenia niepożądane co 3 miesiące przez cały czas trwania badania, aby ustalić, czy zdarzenie niepożądane było zdecydowanie lub prawdopodobnie związane z procedurą LNSC. Ponadto, jeśli zostanie zgłoszone poważne zdarzenie niepożądane (SAE), DSM zbierze się w ciągu tygodnia w celu ustalenia, czy SAE reprezentuje DLT.

Morfologia tkanki, cytometria przepływowa i immunohistochemia (IHC) Badacze pobiorą krew obwodową i 6 biopsji błony śluzowej (2 mm x 2 mm) bezpośrednio przed pierwszą i drugą sesją krioterapii oraz po zakończeniu chemioradioterapii. Badacze uzyskają połowę biopsji z centrum i połowę biopsji z obwodu guza. Jeżeli pacjent po chemioradioterapii bez endoskopii przechodzi bezpośrednio do zabiegu chirurgicznego, wówczas badacze pobiorą tkankę archiwalną z próbki eksplantatu. Badacze umieści 2 biopsje w 4% paraformaldehydzie (PFA) do analizy TIL (1 środek i 1 obwód), 2 biopsje w 4% PFA do analizy IHC (1 środek i 1 obwód) oraz 2 biopsje do analiz eksploracyjnych/zapasowych. Aby ocenić dowody śmierci komórek immunogennych, badacze przeprowadzą IHC na próbkach biopsyjnych dla CRT i ELISA na krwi obwodowej dla HMBG1. Patolog, który nie zna danych demograficznych pacjenta i przydziału leczenia, oceni ogólny stan zapalny przy użyciu standardowych kryteriów i jako rzadkie, umiarkowane lub wyraźne TIL. Aby ocenić naciek immunologiczny, badacze skonstruują bloki mikromacierzy tkankowych (TMA) i przeanalizują je w automatycznym immunostainerze pod kątem przeciwciał przeciwko następującym antygenom: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 i Pan-CK.

Inne zmienne zbierania danych Wyjściowe: Zmienne wyjściowe będą obejmować wiek, płeć, pochodzenie etniczne, histologię guza i stadium TNM, lokalizację i długość guza, obecność lub brak zajęcia narządu krytycznego (tj. aorty, tchawicy, serca i trzonu kręgu), ECOG stan sprawności, wyjściową punktację dysfagii Mellowa-Pinkasa oraz zwalidowaną miarę jakości życia w raku przełyku, EORTC QLQ-OES18.

Ocena całkowitej odpowiedzi patologicznej/klinicznej: Po zakończeniu chemioradioterapii neoadiuwantowej wyniki PET-CT i eksplantatu chirurgicznego zostaną pobrane w celu udokumentowania obecności lub braku całkowitej odpowiedzi patologicznej. Zgodnie ze standardowym protokołem w naszych instytucjach, pacjenci, którzy nie przechodzą operacji, zostaną poddani endoskopii górnego odcinka z biopsją wraz z badaniem PET-CT w celu oceny obecności lub braku całkowitej odpowiedzi klinicznej.

Ocena skuteczności leczenia paliatywnego: Członek zespołu badawczego skontaktuje się z każdym pacjentem tydzień po każdym zabiegu LNSC, aby zaktualizować ocenę dysfagii Mellowa-Pinkasa i EORTC QLQ-OES18. Badacze udokumentują również, czy podczas chemioradioterapii była jakakolwiek potrzeba stentu przełykowego, zgłębnika do żywienia dojelitowego lub wspomagania żywienia pozajelitowego.