头孢吡肟谷浓度与发热性中性粒细胞减少症患者临床疗效和神经毒性的关联

头孢吡肟是第四代头孢菌素，广泛用于治疗严重的细菌感染。 与美罗培南相比，头孢吡肟具有更窄的谱并且具有相对较低的最小抑菌浓度 (MIC) 值。 因此，头孢吡肟作为治疗血液病患者发热性中性粒细胞减少症 (FN) 的一线药物得到广泛认可，优于碳青霉烯类抗生素。

几项研究表明，在大多数 FN 患者中，使用推荐的 3x2 g 头孢吡肟给药策略可以充分暴露。 大多数患者都达到了 fT100%>MIC 的药代动力学/药效学 (PKPD) 目标，该目标经常用于危重患者的 BL AB。 已显示部分患者存在剂量不足的风险，尤其是那些肌酐清除率高于正常水平的患者、肥胖或恶病质患者以及感染 MIC > 4 mg/L 细菌的患者。 尽管有足够的头孢吡肟暴露，但与临床结果的关联仍需要大规模证实。 对于 β-内酰胺类抗生素，大规模显示了次优 PKPD 目标实现与临床结果之间的关联。 这些数据需要针对特定​​的抗菌药物和患者亚群进行验证。 另一项研究表明，根据使用 2 个现有群体 PK 模型进行的模拟，头孢吡肟 PKPD 的临床结果目标至少为 68% 至 74%。 在患有革兰氏阴性血流感染的重症和非重症患者的混合人群中，该阈值是院内死亡率的重要预测指标。 最近一项针对接受头孢吡肟治疗的院内肺炎患者进行的研究甚至报告了临床失败，尽管达到了 fT100%>MIC，他们认为 fCmin/MIC 比率至少为 2.1 可以更好地预测革兰氏阴性细菌性肺炎患者的临床失败. 直到今天，还没有明确的数据将 PKPD 目标实现与 FN 患者的临床结果联系起来。

关于头孢吡肟的毒性，临床上对于不能超过的上限存在很多争议。 头孢吡肟毒性主要是神经系统的，从轻度意识模糊到癫痫发作或脑病。 在评估头孢吡肟 PK 与相关神经毒性之间关系的第一项研究中，谷浓度 >22 mg/L 被发现与 50% 的神经毒性概率相关。 然而，最近的一项研究表明，使用非参数方法，使用该阈值估计的神经毒性发生率非常高，并且与临床实践中的发生率不一致。 因此，该阈值似乎不能代表临床实践。 其他 PK 参数（Cmax、AUC 等）和协变量（肌酐清除率、年龄、剂量、治疗持续时间、联合用药等）可能也会影响头孢吡肟相关的神经毒性。 最近，一项回顾性队列研究发表了重新定义头孢吡肟神经毒性阈值的尝试。 对于所有样品（连续输注期间的稳态水平、间歇输注期间的谷值和非谷值水平），未观察到低于 35 mg/L 的神经毒性。 然而，当仅关注谷值水平时，他们还建议避免水平 >20 mg/L，直到获得前瞻性研究的更多信息。

此外，到目前为止，只有一项研究调查了通过中心静脉导管采集的样本中头孢吡肟的残留情况。 该研究表明三腔导管和经外周插入的中央导管可能存在残留。 由于样本量小和这项研究的体外性质，这些结果需要得到证实。

这项研究的目的有两个。 首先，目的是调查通过中心静脉导管采集的样本中是否存在明显的头孢吡肟残留。 接下来，目的是前瞻性评估头孢吡肟暴露与 FN 患者人群的疗效或安全性之间的关系。 由于关于这些主题的文献很少，本研究将进一步探讨暴露-反应关系，以确定可用于未来研究和临床实践的最大临床治愈和最小神经毒性的治疗窗口。