Связь минимальных уровней цефепима с клинической эффективностью и нейротоксичностью у пациентов с фебрильной нейтропенией

Цефепим, цефалоспорин четвертого поколения, широко назначают для лечения серьезных бактериальных инфекций. Цефепим имеет более узкий спектр действия и относительно более низкие значения минимальной ингибирующей концентрации (МПК) по сравнению с меропенемом. Таким образом, цефепим широко рекомендуется и предпочтительнее антибиотика карбапенема в качестве препарата первой линии для лечения фебрильной нейтропении (ФН) у гематологических пациентов.

Несколько исследований показали адекватную экспозицию при использовании рекомендованной стратегии дозирования 3x2 г цефепима у большинства пациентов с ФН. Фармакокинетическая/фармакодинамическая (PKPD) цель fT100%>MIC, которая часто используется для BL AB у пациентов в критическом состоянии, достигается у большинства пациентов. Было показано, что подгруппы пациентов подвержены риску недостаточной дозы, особенно пациенты с клиренсом креатинина выше нормы, пациенты с ожирением или кахексией, а также пациенты, инфицированные бактериями, с МИК > 4 мг/л. Несмотря на адекватную экспозицию цефепима, связь с клиническим исходом все еще нуждается в крупномасштабном подтверждении. Связь между субоптимальным достижением цели PKPD и клиническим исходом была показана в большом масштабе для β-лактамных антибиотиков. Эти данные должны быть проверены для конкретных противомикробных агентов и в подгруппах пациентов. В другом исследовании было предложено целевое значение PKPD цефепима для клинического исхода, по крайней мере, fT> MIC от 68% до 74% на основе моделирования с использованием 2 существующих популяционных моделей PK. В смешанной популяции пациентов в критическом и некритическом состоянии с грамотрицательными инфекциями кровотока этот порог был значимым предиктором внутрибольничной летальности. Недавнее исследование, проведенное у пациентов с нозокомиальной пневмонией, получавших цефепим, даже сообщило о клинической неудаче, несмотря на достижение fT100%> MIC, они предполагают соотношение fCmin/MIC не менее 2,1 в качестве лучшего предиктора клинической неудачи у пациентов с грамотрицательной бактериальной пневмонией. . До сегодняшнего дня нет явных данных, связывающих достижение цели PKPD с клиническим исходом у пациентов с FN.

Что касается токсичности цефепима, существует много споров по поводу верхнего предела, который не следует превышать в клинической практике. Токсичность цефепима в основном носит неврологический характер: от легкой спутанности сознания до судорог или энцефалопатии. В первом исследовании, в котором оценивалась взаимосвязь между цефепимом PK и связанной с ним нейротоксичностью, было обнаружено, что минимальные уровни >22 мг/л связаны с 50% вероятностью неврологической токсичности. Однако более недавнее исследование показало с использованием непараметрического подхода, что оцененные уровни нейротоксичности с использованием этого порога очень высоки и расходятся с показателями, наблюдаемыми в клинической практике. Следовательно, этот порог кажется нерепрезентативным для клинической практики. Другие фармакокинетические параметры (Cmax, AUC, ...) и коварианты (CrCl, возраст, доза, продолжительность терапии, одновременное лечение и т. д.), вероятно, также влияют на нейротоксичность, связанную с цефепимом. Недавно в ретроспективном когортном исследовании была опубликована попытка переопределить порог нейротоксичности цефепима. Нейротоксичность не наблюдалась ниже 35 мг/л для всех образцов (стационарные уровни во время непрерывной инфузии, минимальные и не минимальные уровни во время прерывистой инфузии). Однако, рассматривая только минимальные уровни, они также советуют избегать уровней >20 мг/л, пока не будет получено больше информации из проспективных исследований.

Более того, до настоящего времени было проведено только одно исследование, посвященное переносу цефепима в образцы, взятые через центральный венозный катетер. Это исследование предположило возможный перенос трехпросветных катетеров и центральных катетеров с периферическим введением. Из-за небольшого размера выборки и характера этого исследования in vitro эти результаты необходимо подтвердить.

Цель этого исследования двояка. Во-первых, цель состоит в том, чтобы выяснить, есть ли значительный перенос цефепима в образцах, взятых через центральный венозный катетер. Далее, цель состоит в том, чтобы оценить взаимосвязь между экспозицией цефепима и эффективностью или безопасностью в популяции пациентов с ФН. Поскольку литературы по этим темам мало, это исследование будет дополнительно изучать взаимосвязь между воздействием и реакцией, чтобы определить терапевтическое окно для максимального клинического излечения и минимальной нейротоксичности, которое можно будет использовать в будущих исследованиях и клинической практике.