A cefepim mélypontjainak összefüggése a klinikai hatékonysággal és a neurotoxicitással lázas neutropeniában szenvedő betegeknél

A cefepimet, a negyedik generációs cefalosporint széles körben írják fel súlyos bakteriális fertőzések kezelésére. A cefepim szűkebb spektrummal rendelkezik, és viszonylag alacsonyabb minimális gátló koncentrációt (MIC) mutat a meropenemmel összehasonlítva. Ezért a cefepimet széles körben támogatják, és előnyben részesítik a karbapenem antibiotikumokkal szemben, mint első vonalbeli szer a lázas neutropenia (FN) kezelésére hematológiai betegeknél.

Számos tanulmány megfelelő expozíciót mutatott ki a cefepim javasolt 3x2 g-os adagolási stratégiájával a legtöbb FN betegnél. A kritikus állapotú betegeknél gyakran alkalmazott fT100%>MIC farmakokinetikai/farmakodinamikai (PKPD) célértékét a legtöbb beteg eléri. Kimutatták, hogy a betegek bizonyos alcsoportjai ki vannak téve az aluladagolás kockázatának, különösen azoknál, akiknél magasabb a kreatinin-clearance a normálnál, az elhízott vagy cachectikus betegeknél, valamint a 4 mg/l-nél nagyobb MIC-értékkel rendelkező baktériumokkal fertőzötteknél. A megfelelő cefepim-expozíció ellenére a klinikai eredménnyel való összefüggést még széles körben meg kell erősíteni. A szuboptimális PKPD célérték elérése és a klinikai kimenetel közötti összefüggést nagy léptékben mutatták ki a β-laktám antibiotikumok esetében. Ezeket az adatokat a specifikus antimikrobiális szerekre és a betegek alcsoportjaira vonatkozóan validálni kell. Egy másik tanulmány a cefepim PKPD célértékét javasolta legalább 68–74%-os fT>MIC klinikai kimenetelre, két meglévő populációs PK modellt alkalmazó szimulációk alapján. A Gram-negatív véráramfertőzésben szenvedő, kritikus és nem kritikus állapotú betegek vegyes populációjában ez a küszöb jelentős előrejelzője volt a kórházi mortalitásnak. Egy közelmúltban, cefepimmel kezelt, nozokomiális tüdőgyulladásban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az fT100%>MIC elérése ellenére is klinikai kudarcról számoltak be, és azt sugallják, hogy az fCmin/MIC arány legalább 2,1, mint a Gram-negatív bakteriális tüdőgyulladásban szenvedő betegek klinikai kudarcának jobb előrejelzője. . A mai napig nem áll rendelkezésre olyan egyértelmű adat, amely összekapcsolná a PKPD-célérték elérését a klinikai eredménnyel FN-betegeknél.

A cefepim toxicitását illetően sok vita folyik a felső határt illetően, amelyet a klinikai gyakorlatban nem szabad túllépni. A cefepim-toxicitás főként neurológiai jellegű, az enyhe zavartságtól görcsrohamig vagy encephalopathiáig terjed. Az első vizsgálatban, amely a cefepim PK és a kapcsolódó neurotoxicitás közötti kapcsolatot értékelte, a 22 mg/l-nél nagyobb mélységi szintek 50%-os valószínűséggel társultak a neurológiai toxicitás kialakulásához. Egy újabb tanulmány azonban – nem paraméteres megközelítést alkalmazva – kimutatta, hogy a neurotoxicitás becsült aránya ezzel a küszöbértékkel nagyon magas, és nincs összhangban a klinikai gyakorlatban tapasztalt arányokkal. Ezért úgy tűnik, hogy ez a küszöb nem reprezentatív a klinikai gyakorlatra. Egyéb farmakokinetikai paraméterek (Cmax, AUC, ...) és kovariánsok (CrCl, életkor, dózis, terápia időtartama, együttes gyógyszeres kezelés stb.) valószínűleg szintén befolyásolják a cefepimmel kapcsolatos neurotoxicitást. A közelmúltban egy retrospektív kohorsz vizsgálatban tettek közzé kísérletet a cefepim neurotoxicitási küszöbének újradefiniálására. Nem figyeltek meg neurotoxicitást 35 mg/l alatt minden mintánál (egyensúlyi állapot folyamatos infúzió alatt, mélyponti és nem mélyponti szint szakaszos infúzió esetén). Ha azonban csak a legalacsonyabb szinteket nézzük, akkor azt is tanácsolják, hogy kerüljük a 20 mg/l feletti szintet, amíg további információ nem áll rendelkezésre a prospektív vizsgálatokból.

Ezen túlmenően eddig csak egyetlen tanulmányban vizsgálták a cefepim átvitelét a központi vénás katéteren keresztül vett mintákban. Ez a tanulmány a hármas lumen katéterek és a perifériásan behelyezett központi katéterek lehetséges átvitelét javasolta. A kis mintaméret és a kutatás in vitro jellege miatt ezeket az eredményeket meg kell erősíteni.

A kutatás célja kettős. Először is, a cél annak vizsgálata, hogy a centrális vénás katéteren keresztül vett mintákban van-e jelentős cefepim-hordozás. Ezt követően a cél a cefepim-expozíció és a hatásosság vagy biztonságosság közötti kapcsolat prospektív értékelése FN-betegpopulációban. Mivel ezekre a témákra vonatkozóan kevés az irodalom, ez a kutatás tovább vizsgálja az expozíció-válasz összefüggést, hogy meghatározza a maximális klinikai gyógyulás és a minimális neurotoxicitás terápiás ablakát, amely felhasználható a jövőbeni kutatásokban és klinikai gyakorlatban.