Association of Cefepime bunnnivåer med klinisk effekt og nevrotoksisitet hos pasienter med febril nøytropeni

Cefepime, en fjerde generasjons cefalosporin, er mye foreskrevet for behandling av alvorlige bakterielle infeksjoner. Cefepime har et smalere spektrum og har relativt lavere verdier for minimal hemmende konsentrasjon (MIC) sammenlignet med meropenem. Derfor er cefepim bredt godkjent, og foretrukket fremfor et karbapenem-antibiotikum, som et førstelinjemiddel for behandling av febril nøytropeni (FN) hos hematologiske pasienter.

Flere studier har vist tilstrekkelig eksponering ved bruk av anbefalt 3x2 g doseringsstrategi for cefepim hos de fleste FN-pasienter. Det farmakokinetiske/farmakodynamiske (PKPD) målet på fT100%>MIC, som ofte brukes for BL AB hos kritisk syke pasienter, oppnås hos de fleste pasienter. Undergrupper av pasienter har vist seg å ha risiko for underdosering, spesielt de med høyere enn normal kreatininclearance, overvektige eller kakektiske pasienter og de som er infisert med bakterier med en MIC >4 mg/L. Til tross for tilstrekkelig eksponering for cefepim, må sammenhengen med klinisk utfall fortsatt bekreftes i stor skala. En assosiasjon mellom suboptimal PKPD-måloppnåelse og klinisk utfall ble vist i stor skala for β-laktamantibiotika. Disse dataene må valideres for de spesifikke antimikrobielle midlene og i undergrupper av pasienter. En annen studie foreslo et cefepim PKPD-mål for klinisk utfall på minst fT>MIC på 68 % til 74 % basert på simuleringer ved bruk av 2 eksisterende populasjons PK-modeller. I en blandet populasjon av kritisk og ikke-kritisk syke pasienter med gramnegative blodstrøminfeksjoner var denne terskelen en signifikant prediktor for dødelighet på sykehus. En fersk studie, utført hos pasienter med nosokomial lungebetennelse behandlet med cefepim, rapporterte til og med klinisk svikt til tross for oppnåelse av fT100%>MIC, de foreslår et fCmin/MIC-forhold på minst 2,1 som en bedre prediktor for klinisk svikt hos pasienter med gramnegativ bakteriell lungebetennelse . Frem til i dag er det ingen eksplisitte data som kobler PKPD-måloppnåelse med klinisk utfall hos FN-pasienter.

Med hensyn til cefepim-toksisitet er det mye uenighet om den øvre grensen som ikke bør overskrides i klinisk praksis. Cefepimetoksisitet er hovedsakelig nevrologisk, og går fra mild forvirring til anfall eller encefalopati. I den første studien som vurderte sammenhengen mellom cefepim PK og assosiert nevrotoksisitet, ble bunnnivåer >22 mg/L funnet å være assosiert med 50 % sannsynlighet for nevrologisk toksisitet. En nyere studie viste imidlertid, ved bruk av en ikke-parametrisk tilnærming, at estimerte rater av nevrotoksisitet ved bruk av denne terskelen er svært høye og uoverensstemmelser med rater sett i klinisk praksis. Derfor virker denne terskelen ikke representativ for klinisk praksis. Andre farmakokinetiske parametere (Cmax, AUC, ...) og kovariater (CrCl, Alder, dose, behandlingsvarighet, samtidig medisinering, …) påvirker sannsynligvis også cefepimrelatert nevrotoksisitet. Nylig ble et forsøk på å omdefinere cefepimes terskel for nevrotoksisitet publisert i en retrospektiv kohortstudie. Ingen nevrotoksisitet ble observert under 35 mg/L for alle prøver (steady-state-nivåer under kontinuerlig infusjon, bunn- og ikke-bunnnivåer under intermitterende infusjon). Men når man kun ser på bunnnivåer, anbefaler de også å unngå nivåer >20 mg/L inntil mer informasjon fra prospektive studier er tilgjengelig.

Dessuten har det til nå bare vært én studie som undersøker overføring av cefepim i prøver tatt via et sentralt venekateter. Denne studien antydet mulig overføring for trippellumenkatetre og perifert innsatte sentrale katetre. På grunn av den lille prøvestørrelsen og in vitro-naturen til denne forskningen, må disse resultatene bekreftes.

Målet med denne forskningen er todelt. For det første er målet å undersøke om det er betydelig overføring av cefepim i prøver tatt via et sentralt venekateter. Deretter er målet å vurdere prospektivt forholdet mellom cefepimeksponering og effekt eller sikkerhet i en FN-pasientpopulasjon. Siden det er lite litteratur om disse emnene, vil denne forskningen utforske eksponering-respons-forholdet ytterligere for å definere et terapeutisk vindu for maksimal klinisk kur og minimal nevrotoksisitet som kan brukes i fremtidig forskning og klinisk praksis.