Association des concentrations minimales de céfépime avec l'efficacité clinique et la neurotoxicité chez les patients atteints de neutropénie fébrile

Le céfépime, une céphalosporine de quatrième génération, est largement prescrit pour le traitement des infections bactériennes graves. Le céfépime a un spectre plus étroit et des valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) relativement inférieures à celles du méropénem. Par conséquent, le céfépime est largement approuvé et préféré à un antibiotique carbapénème, comme agent de première intention pour la prise en charge de la neutropénie fébrile (FN) chez les patients hématologiques.

Plusieurs études ont montré une exposition adéquate en utilisant la stratégie de dosage recommandée de 3x2 g pour le céfépime chez la plupart des patients FN. La cible pharmacocinétique/pharmacodynamique (PKPD) de fT100%>MIC, qui est fréquemment utilisée pour le BL AB chez les patients gravement malades, est atteinte chez la plupart des patients. Il a été démontré que des sous-groupes de patients présentent un risque de sous-dosage, en particulier ceux dont la clairance de la créatinine est supérieure à la normale, les patients obèses ou cachectiques et ceux infectés par des bactéries avec une CMI > 4 mg/L. Malgré une exposition adéquate au céfépime, l'association avec les résultats cliniques doit encore être confirmée à grande échelle. Une association entre la réalisation sous-optimale de la cible PKPD et le résultat clinique a été démontrée à grande échelle pour les antibiotiques β-lactamines. Ces données doivent être validées pour les agents antimicrobiens spécifiques et dans des sous-groupes de patients. Une autre étude a suggéré une cible PKPD de céfépime pour un résultat clinique d'au moins fT>MIC de 68 % à 74 % sur la base de simulations utilisant 2 modèles PK de population existants. Dans une population mixte de patients gravement et non gravement malades atteints d'infections de la circulation sanguine à Gram négatif, ce seuil était un prédicteur significatif de la mortalité hospitalière. Une étude récente, entreprise chez des patients atteints de pneumonie nosocomiale traités par céfépime, a même rapporté un échec clinique malgré l'atteinte de fT100%>MIC, ils suggèrent un rapport fCmin/MIC d'au moins 2,1 comme meilleur prédicteur d'échec clinique chez les patients atteints de pneumonie bactérienne à Gram négatif . Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de données explicites établissant un lien entre l'atteinte des objectifs de PKPD et les résultats cliniques chez les patients FN.

En ce qui concerne la toxicité du céfépime, il existe de nombreuses controverses sur la limite supérieure à ne pas dépasser en pratique clinique. La toxicité du céfépime est principalement neurologique, allant d'une légère confusion à des convulsions ou à une encéphalopathie. Dans la première étude qui a évalué la relation entre la pharmacocinétique du céfépime et la neurotoxicité associée, des concentrations minimales > 22 mg/L se sont avérées associées à une probabilité de 50 % de toxicité neurologique. Cependant, une étude plus récente a montré, en utilisant une approche non paramétrique, que les taux de neurotoxicité estimés à l'aide de ce seuil sont très élevés et discordants avec les taux observés en pratique clinique. Ce seuil ne semble donc pas représentatif de la pratique clinique. D'autres paramètres pharmacocinétiques (Cmax, ASC, ...) et covariables (ClCr, âge, dose, durée du traitement, co-médication, ...) influencent probablement aussi la neurotoxicité liée au céfépime. Récemment, une tentative de redéfinition du seuil de neurotoxicité du céfépime a été publiée dans une étude de cohorte rétrospective. Aucune neurotoxicité n'a été observée en dessous de 35 mg/L pour tous les échantillons (niveaux à l'état d'équilibre pendant la perfusion continue, niveaux creux et non creux pendant la perfusion intermittente). Cependant, lorsqu'ils ne regardent que les niveaux creux, ils conseillent également d'éviter les niveaux > 20 mg/L jusqu'à ce que plus d'informations provenant d'études prospectives soient disponibles.

De plus, jusqu'à présent, il n'y a eu qu'une seule étude portant sur le transfert de céfépime dans des échantillons prélevés via un cathéter veineux central. Cette étude a suggéré un report possible pour les cathéters à triple lumière et les cathéters centraux à insertion périphérique. En raison de la petite taille de l'échantillon et de la nature in vitro de cette recherche, ces résultats doivent être confirmés.

L'objectif de cette recherche est double. Premièrement, l'objectif est d'étudier s'il existe un transfert significatif de céfépime dans les échantillons prélevés via un cathéter veineux central. Ensuite, l'objectif est d'évaluer de manière prospective la relation entre l'exposition au céfépime et l'efficacité ou la sécurité dans une population de patients FN. Comme la littérature sur ces sujets est rare, cette recherche explorera plus avant la relation exposition-réponse afin de définir une fenêtre thérapeutique pour une guérison clinique maximale et une neurotoxicité minimale qui pourra être utilisée dans la recherche et la pratique clinique futures.