Assoziation von Cefepim-Talspiegeln mit klinischer Wirksamkeit und Neurotoxizität bei Patienten mit febriler Neutropenie

Cefepim, ein Cephalosporin der vierten Generation, wird häufig zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen verschrieben. Cefepim hat im Vergleich zu Meropenem ein schmaleres Spektrum und relativ niedrigere Werte der minimalen Hemmkonzentration (MHK). Daher wird Cefepim als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von febriler Neutropenie (FN) bei hämatologischen Patienten weithin empfohlen und gegenüber einem Carbapenem-Antibiotikum bevorzugt.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die empfohlene Dosisstrategie von 3 x 2 g für Cefepim bei den meisten FN-Patienten zu einer angemessenen Exposition führt. Das pharmakokinetische/pharmakodynamische (PKPD) Ziel von fT100 % > MHK, das häufig für BL AB bei kritisch kranken Patienten verwendet wird, wird bei den meisten Patienten erreicht. Es hat sich gezeigt, dass Untergruppen von Patienten einem Risiko einer Unterdosierung ausgesetzt sind, insbesondere solche mit einer Kreatinin-Clearance, die höher als normal ist, fettleibige oder kachektische Patienten und solche, die mit Bakterien mit einer MHK >4 mg/l infiziert sind. Trotz ausreichender Cefepim-Exposition muss der Zusammenhang mit dem klinischen Ergebnis noch in großem Umfang bestätigt werden. Für β-Lactam-Antibiotika wurde in großem Umfang ein Zusammenhang zwischen dem suboptimalen Erreichen des PKPD-Ziels und dem klinischen Ergebnis gezeigt. Diese Daten müssen für die spezifischen antimikrobiellen Wirkstoffe und in Untergruppen von Patienten validiert werden. Eine andere Studie schlug ein PKPD-Ziel von Cefepim für das klinische Ergebnis von mindestens fT>MIC von 68 % bis 74 % vor, basierend auf Simulationen unter Verwendung von 2 bestehenden Populations-PK-Modellen. In einer gemischten Population von kritisch und nicht kritisch kranken Patienten mit Gram-negativen Blutstrominfektionen war dieser Schwellenwert ein signifikanter Prädiktor für die Mortalität im Krankenhaus. Eine aktuelle Studie, die an Patienten mit nosokomialer Pneumonie durchgeführt wurde, die mit Cefepim behandelt wurden, berichtete sogar über klinisches Versagen trotz Erreichen von fT100 % > MHK, sie legen ein fCmin/MIC-Verhältnis von mindestens 2,1 als besseren Prädiktor für klinisches Versagen bei Patienten mit gramnegativer bakterieller Pneumonie nahe . Bis heute gibt es keine expliziten Daten, die das Erreichen des PKPD-Ziels mit dem klinischen Ergebnis bei FN-Patienten in Verbindung bringen.

In Bezug auf die Toxizität von Cefepim gibt es viele Kontroversen über die Obergrenze, die in der klinischen Praxis nicht überschritten werden sollte. Die Toxizität von Cefepim ist hauptsächlich neurologisch und reicht von leichter Verwirrung bis hin zu Krampfanfällen oder Enzephalopathie. In der ersten Studie, in der die Beziehung zwischen der Cefepim-PK und der damit verbundenen Neurotoxizität bewertet wurde, wurde festgestellt, dass Talspiegel > 22 mg/l mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % einer neurologischen Toxizität verbunden sind. Eine neuere Studie zeigte jedoch unter Verwendung eines nicht-parametrischen Ansatzes, dass die geschätzten Neurotoxizitätsraten unter Verwendung dieses Schwellenwerts sehr hoch sind und nicht mit den in der klinischen Praxis beobachteten Raten übereinstimmen. Daher erscheint dieser Schwellenwert für die klinische Praxis nicht repräsentativ. Andere PK-Parameter (Cmax, AUC, …) und Kovariaten (CrCl, Alter, Dosis, Therapiedauer, Begleitmedikation, …) beeinflussen wahrscheinlich auch die Cefepim-bedingte Neurotoxizität. Kürzlich wurde in einer retrospektiven Kohortenstudie ein Versuch veröffentlicht, die Neurotoxizitätsschwelle von Cefepim neu zu definieren. Bei allen Proben wurde keine Neurotoxizität unter 35 mg/l beobachtet (Steady-State-Spiegel während der kontinuierlichen Infusion, Talspiegel und Nicht-Talspiegel während der intermittierenden Infusion). Betrachtet man jedoch nur die Talspiegel, raten sie auch dazu, Werte > 20 mg/L zu vermeiden, bis weitere Informationen aus prospektiven Studien verfügbar sind.

Außerdem gibt es bisher nur eine Studie, die die Verschleppung von Cefepim in Proben untersucht, die über einen zentralvenösen Katheter entnommen wurden. Diese Studie deutete auf eine mögliche Verschleppung von dreilumigen Kathetern und peripher eingeführten Zentralkathetern hin. Aufgrund der kleinen Stichprobengröße und der In-vitro-Natur dieser Forschung müssen diese Ergebnisse bestätigt werden.

Das Ziel dieser Forschung ist ein zweifaches. Zunächst soll untersucht werden, ob es zu einer signifikanten Verschleppung von Cefepim in Proben kommt, die über einen zentralvenösen Katheter entnommen wurden. Als nächstes ist das Ziel, prospektiv die Beziehung zwischen Cefepim-Exposition und Wirksamkeit oder Sicherheit in einer FN-Patientenpopulation zu bewerten. Da Literatur zu diesen Themen rar ist, wird diese Forschung die Expositions-Wirkungs-Beziehung weiter untersuchen, um ein therapeutisches Fenster für maximale klinische Heilung und minimale Neurotoxizität zu definieren, das in der zukünftigen Forschung und klinischen Praxis verwendet werden kann.