Associazione dei livelli minimi di cefepima con l'efficacia clinica e la neurotossicità nei pazienti con neutropenia febbrile

Cefepime, una cefalosporina di quarta generazione, è ampiamente prescritta per il trattamento di gravi infezioni batteriche. Cefepime ha uno spettro più ristretto e ha valori di concentrazione minima inibente (MIC) relativamente più bassi rispetto al meropenem. Pertanto cefepime è ampiamente approvato e preferito rispetto a un antibiotico carbapenemico, come agente di prima linea per la gestione della neutropenia febbrile (FN) nei pazienti ematologici.

Diversi studi hanno mostrato un'esposizione adeguata utilizzando la strategia di dosaggio raccomandata di 3x2 g per cefepime nella maggior parte dei pazienti FN. L'obiettivo farmacocinetico/farmacodinamico (PKPD) di fT100%>MIC, che viene spesso utilizzato per BL AB nei pazienti critici, viene raggiunto nella maggior parte dei pazienti. È stato dimostrato che sottogruppi di pazienti sono a rischio di sottodosaggio, in particolare quelli con una clearance della creatinina superiore al normale, i pazienti obesi o cachettici e quelli infetti da batteri con una MIC >4 mg/L. Nonostante un'adeguata esposizione al cefepime, l'associazione con l'esito clinico deve ancora essere confermata su larga scala. Un'associazione tra il raggiungimento subottimale del target PKPD e l'esito clinico è stata dimostrata su larga scala per gli antibiotici beta-lattamici. Questi dati devono essere convalidati per specifici agenti antimicrobici e in sottogruppi di pazienti. Un altro studio ha suggerito un obiettivo PKPD cefepime per l'esito clinico di almeno fT>MIC dal 68% al 74% sulla base di simulazioni utilizzando 2 modelli farmacocinetici di popolazione esistenti. In una popolazione mista di pazienti critici e non critici con infezioni del flusso sanguigno Gram-negativi questa soglia era un predittore significativo di mortalità intraospedaliera. Uno studio recente, condotto su pazienti con polmonite nosocomiale trattati con cefepime, ha anche riportato fallimento clinico nonostante il raggiungimento di fT100%>MIC, suggeriscono un rapporto fCmin/MIC di almeno 2,1 come miglior predittore di fallimento clinico in pazienti con polmonite batterica Gram-negativa . Fino ad oggi, non ci sono dati espliciti che colleghino il raggiungimento del target PKPD con l'esito clinico nei pazienti FN.

Per quanto riguarda la tossicità della cefepime, ci sono molte controversie sul limite superiore che non dovrebbe essere superato nella pratica clinica. La tossicità della cefepime è principalmente neurologica, passando da una lieve confusione a convulsioni o encefalopatia. Nel primo studio che ha valutato la relazione tra la farmacocinetica di cefepime e la neurotossicità associata, livelli minimi >22 mg/L sono risultati associati a una probabilità del 50% di tossicità neurologica. Tuttavia, uno studio più recente ha mostrato, utilizzando un approccio non parametrico, che i tassi stimati di neurotossicità utilizzando questa soglia sono molto alti e discordanti con i tassi osservati nella pratica clinica. Quindi questa soglia non sembra rappresentativa per la pratica clinica. Altri parametri farmacocinetici (Cmax, AUC, ...) e covariate (CrCl, età, dose, durata della terapia, co-medicazione, ...) probabilmente influenzano anche la neurotossicità correlata a cefepime. Recentemente, in uno studio di coorte retrospettivo è stato pubblicato un tentativo di ridefinire la soglia di neurotossicità del cefepime. Non è stata osservata alcuna neurotossicità al di sotto di 35 mg/L per tutti i campioni (livelli allo stato stazionario durante l'infusione continua, livelli minimi e non minimi durante l'infusione intermittente). Tuttavia, osservando solo i livelli minimi, consigliano anche di evitare livelli >20 mg/L fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni da studi prospettici.

Inoltre, fino ad ora c'è stato un solo studio che ha indagato il carryover di cefepime in campioni prelevati tramite un catetere venoso centrale. Questo studio ha suggerito un possibile carryover per cateteri a triplo lume e cateteri centrali inseriti perifericamente. A causa delle dimensioni ridotte del campione e della natura in vitro di questa ricerca, questi risultati devono essere confermati.

Lo scopo di questa ricerca è duplice. In primo luogo, l'obiettivo è quello di indagare se vi sia un significativo carryover di cefepime nei campioni prelevati tramite un catetere venoso centrale. Successivamente, l'obiettivo è valutare in modo prospettico la relazione tra esposizione a cefepime ed efficacia o sicurezza in una popolazione di pazienti FN. Poiché la letteratura su questi argomenti è scarsa, questa ricerca esplorerà ulteriormente la relazione esposizione-risposta al fine di definire una finestra terapeutica per la massima cura clinica e la minima neurotossicità che possa essere utilizzata nella ricerca futura e nella pratica clinica.