Association of Cefepime dalnivåer med klinisk effekt och neurotoxicitet hos patienter med febril neutropeni

Cefepime, en fjärde generationens cefalosporin, är allmänt föreskriven för behandling av allvarliga bakterieinfektioner. Cefepime har ett smalare spektrum och har relativt lägre värden för minimal hämmande koncentration (MIC) jämfört med meropenem. Därför är cefepim allmänt rekommenderat, och föredraget framför ett karbapenemantibiotikum, som ett förstahandsmedel för behandling av febril neutropeni (FN) hos hematologiska patienter.

Flera studier har visat adekvat exponering med den rekommenderade 3x2 g doseringsstrategin för cefepim hos de flesta FN-patienter. Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PKPD) målet fT100%>MIC, som ofta används för BL AB hos kritiskt sjuka patienter, uppnås hos de flesta patienter. Undergrupper av patienter har visat sig vara i riskzonen för underdosering, särskilt de med högre än normalt kreatininclearance, överviktiga eller kakektiska patienter och de som är infekterade med bakterier med en MIC >4 mg/L. Trots adekvat exponering för cefepim behöver sambandet med kliniskt utfall fortfarande bekräftas i stor skala. Ett samband mellan suboptimalt PKPD-måluppnående och kliniskt utfall visades i stor skala för β-laktamantibiotika. Dessa data måste valideras för de specifika antimikrobiella medlen och i undergrupper av patienter. En annan studie föreslog ett cefepim-PKPD-mål för kliniskt utfall på minst fT>MIC på 68% till 74% baserat på simuleringar med två befintliga populations-PK-modeller. I en blandad population av kritiskt och icke-kritiskt sjuka patienter med gramnegativa blodströmsinfektioner var denna tröskel en signifikant prediktor för dödlighet på sjukhus. En nyligen genomförd studie, utförd på patienter med nosokomial lunginflammation behandlade med cefepim, rapporterade till och med klinisk misslyckande trots uppnåendet av fT100%>MIC, de föreslår ett fCmin/MIC-förhållande på minst 2,1 som en bättre prediktor för klinisk misslyckande hos patienter med gramnegativ bakteriell lunginflammation . Fram till idag finns det inga explicita data som kopplar PKPD-måluppnående till kliniskt resultat hos FN-patienter.

När det gäller cefepim-toxicitet finns det många kontroverser om den övre gränsen som inte bör överskridas i klinisk praxis. Cefepim-toxicitet är huvudsakligen neurologisk, från mild förvirring till anfall eller encefalopati. I den första studien som bedömde sambandet mellan cefepim PK och associerad neurotoxicitet, visade sig dalnivåer >22 mg/L vara associerade med en 50 % sannolikhet för neurologisk toxicitet. En nyare studie visade dock, med användning av ett icke-parametriskt tillvägagångssätt, att uppskattade frekvenser av neurotoxicitet med denna tröskel är mycket höga och inte överensstämmer med frekvenser som ses i klinisk praxis. Därför verkar denna tröskel inte representativ för klinisk praxis. Andra farmakokinetiska parametrar (Cmax, AUC, ...) och kovariater (CrCl, ålder, dos, behandlingslängd, samtidig medicinering, …) påverkar troligen också cefepimrelaterad neurotoxicitet. Nyligen publicerades ett försök att omdefiniera cefepimes tröskel för neurotoxicitet i en retrospektiv kohortstudie. Ingen neurotoxicitet observerades under 35 mg/L för alla prover (steady-state-nivåer under kontinuerlig infusion, dal- och icke-dalnivåer under intermittent infusion). Men när man bara tittar på dalvärden rekommenderar de också att man undviker nivåer >20 mg/L tills mer information från prospektiva studier finns tillgänglig.

Hittills har det dessutom bara funnits en studie som undersöker överföringen av cefepim i prover tagna via en central venkateter. Denna studie föreslog möjlig överföring för trippellumenkatetrar och perifert införda centralkatetrar. På grund av den lilla provstorleken och in vitro-naturen hos denna forskning måste dessa resultat bekräftas.

Syftet med denna forskning är tvådelat. För det första är syftet att undersöka om det finns betydande överföring av cefepim i prover tagna via en central venkateter. Därefter är syftet att prospektivt bedöma sambandet mellan exponering för cefepim och effektivitet eller säkerhet i en FN-patientpopulation. Eftersom litteraturen om dessa ämnen är knapphändig kommer denna forskning att ytterligare utforska exponerings-responssambandet för att definiera ett terapeutiskt fönster för maximal klinisk bot och minimal neurotoxicitet som kan användas i framtida forskning och klinisk praxis.