Asociace nejnižších hladin cefepimu s klinickou účinností a neurotoxicitou u pacientů s febrilní neutropenií

Cefepim, cefalosporin čtvrté generace, je široce předepisován k léčbě závažných bakteriálních infekcí. Cefepim má užší spektrum a má relativně nižší hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) ve srovnání s meropenemem. Proto je cefepim široce podporován a upřednostňován před karbapenemovým antibiotikem jako činidlo první volby pro léčbu febrilní neutropenie (FN) u hematologických pacientů.

Několik studií prokázalo u většiny pacientů s FN adekvátní expozici při použití doporučené strategie dávkování 3x2 g cefepimu. U většiny pacientů je dosaženo farmakokinetického/farmakodynamického (PKPD) cíle fT100%>MIC, který se často používá pro BL AB u kriticky nemocných pacientů. Bylo prokázáno, že podskupiny pacientů jsou vystaveny riziku poddávkování, zejména ti, kteří mají clearance kreatininu vyšší než normální, obézní nebo kachektičtí pacienti a pacienti infikovaní bakteriemi s MIC > 4 mg/l. I přes adekvátní expozici cefepimu je stále třeba ve velkém měřítku potvrdit souvislost s klinickým výsledkem. Pro β-laktamová antibiotika byla ve velkém měřítku prokázána souvislost mezi dosažením suboptimálního cíle PKPD a klinickým výsledkem. Tyto údaje je třeba ověřit pro konkrétní antimikrobiální látky a u podskupin pacientů. Jiná studie navrhla cíl cefepimu PKPD pro klinický výsledek alespoň fT>MIC 68 % až 74 % na základě simulací využívajících 2 existující populační PK modely. Ve smíšené populaci kriticky a nekriticky nemocných pacientů s gramnegativní infekcí krevního řečiště byl tento práh významným prediktorem hospitalizační mortality. Nedávná studie provedená u pacientů s nozokomiální pneumonií léčených cefepimem dokonce hlásila klinické selhání navzdory dosažení fT100%>MIC, naznačuje poměr fCmin/MIC alespoň 2,1 jako lepší prediktor klinického selhání u pacientů s gramnegativní bakteriální pneumonií . Až do dnešního dne neexistují žádná explicitní data spojující dosažení cíle PKPD s klinickým výsledkem u pacientů s FN.

Pokud jde o toxicitu cefepimu, existuje mnoho sporů o horní hranici, která by neměla být v klinické praxi překračována. Toxicita cefepimu je hlavně neurologická, od mírné zmatenosti až po záchvaty nebo encefalopatii. V první studii, která hodnotila vztah mezi PK cefepimu a související neurotoxicitou, bylo zjištěno, že minimální hladiny >22 mg/l jsou spojeny s 50% pravděpodobností neurologické toxicity. Nedávnější studie však s použitím neparametrického přístupu ukázala, že odhadované míry neurotoxicity s použitím tohoto prahu jsou velmi vysoké a v rozporu s mírami pozorovanými v klinické praxi. Zdá se tedy, že tato hranice není pro klinickou praxi reprezentativní. Neurotoxicitu související s cefepimem pravděpodobně ovlivňují i ​​další PK parametry (Cmax, AUC, ...) a kovariáty (CrCl, věk, dávka, délka léčby, souběžná medikace, …). Nedávno byl v retrospektivní kohortové studii publikován pokus o redefinici prahu neurotoxicity cefepimu. U všech vzorků nebyla pozorována žádná neurotoxicita pod 35 mg/l (hladiny v rovnovážném stavu během kontinuální infuze, minimální a neklesající hladiny během přerušované infuze). Pokud však sledují pouze minimální hladiny, doporučují také vyhnout se hladinám > 20 mg/l, dokud nebudou k dispozici další informace z prospektivních studií.

Kromě toho dosud existovala pouze jedna studie zkoumající přenos cefepimu ve vzorcích odebraných centrálním žilním katetrem. Tato studie navrhla možný přenos pro trojlumenové katetry a periferně zavedené centrální katetry. Vzhledem k malé velikosti vzorku a in vitro povaze tohoto výzkumu je třeba tyto výsledky potvrdit.

Cíl tohoto výzkumu je dvojí. Za prvé, cílem je prozkoumat, zda existuje významný přenos cefepimu ve vzorcích odebraných centrálním žilním katetrem. Dále je cílem prospektivně posoudit vztah mezi expozicí cefepimu a účinností nebo bezpečností v populaci pacientů s FN. Vzhledem k tomu, že literatury na tato témata je vzácné, bude tento výzkum dále zkoumat vztah expozice a odezvy, aby bylo možné definovat terapeutické okno pro maximální klinické vyléčení a minimální neurotoxicitu, které lze použít v budoucím výzkumu a klinické praxi.