Associatie van dalwaarden van cefepime met klinische werkzaamheid en neurotoxiciteit bij patiënten met febriele neutropenie

Cefepime, een cefalosporine van de vierde generatie, wordt op grote schaal voorgeschreven voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties. Cefepime heeft een smaller spectrum en heeft relatief lagere waarden voor de minimale remmende concentratie (MIC) in vergelijking met meropenem. Daarom wordt cefepime algemeen onderschreven, en heeft het de voorkeur boven een carbapenem-antibioticum, als eerstelijnsmiddel voor de behandeling van febriele neutropenie (FN) bij hematologische patiënten.

Verschillende onderzoeken hebben bij de meeste FN-patiënten een adequate blootstelling aangetoond bij gebruik van de aanbevolen doseringsstrategie van 3 x 2 g voor cefepime. De farmacokinetische/farmacodynamische (PKPD) doelstelling van fT100%>MIC, die vaak wordt gebruikt voor BL AB bij ernstig zieke patiënten, wordt bij de meeste patiënten bereikt. Er is aangetoond dat subgroepen van patiënten risico lopen op onderdosering, met name degenen met een hoger dan normale creatinineklaring, zwaarlijvige of cachectische patiënten en patiënten die zijn geïnfecteerd met bacteriën met een MIC > 4 mg/l. Ondanks voldoende blootstelling aan cefepime moet de associatie met de klinische uitkomst nog steeds op grote schaal worden bevestigd. Een associatie tussen suboptimale PKPD-doelbereiking en klinische uitkomst werd op grote schaal aangetoond voor β-lactam-antibiotica. Deze gegevens moeten worden gevalideerd voor de specifieke antimicrobiële stoffen en voor subgroepen van patiënten. Een andere studie suggereerde een cefepime PKPD-doel voor klinische uitkomst van ten minste fT>MIC van 68% tot 74% op basis van simulaties met behulp van 2 bestaande populatie-PK-modellen. In een gemengde populatie van ernstig en niet-kritiek zieke patiënten met Gram-negatieve bloedbaaninfecties was deze drempel een significante voorspeller van ziekenhuissterfte. Een recent onderzoek, uitgevoerd bij patiënten met nosocomiale pneumonie die werden behandeld met cefepime, meldde zelfs klinisch falen ondanks het bereiken van fT100%>MIC. . Tot op heden zijn er geen expliciete gegevens die het bereiken van het PKPD-doel koppelen aan de klinische uitkomst bij FN-patiënten.

Met betrekking tot de toxiciteit van cefepime is er veel controverse over de bovengrens die in de klinische praktijk niet mag worden overschreden. Cefepime-toxiciteit is voornamelijk neurologisch, gaande van lichte verwardheid tot toevallen of encefalopathie. In de eerste studie die de relatie tussen cefepime PK en geassocieerde neurotoxiciteit beoordeelde, bleken dalspiegels >22 mg/L geassocieerd te zijn met een waarschijnlijkheid van 50% op neurologische toxiciteit. Een recentere studie toonde echter, met behulp van een niet-parametrische benadering, aan dat de geschatte percentages van neurotoxiciteit bij gebruik van deze drempel erg hoog zijn en niet overeenstemmen met de percentages die in de klinische praktijk worden gezien. Daarom lijkt deze drempel niet representatief voor de klinische praktijk. Andere farmacokinetische parameters (Cmax, AUC, ...) en covariaten (CrCl, leeftijd, dosis, duur van therapie, co-medicatie, ...) hebben waarschijnlijk ook invloed op cefepime-gerelateerde neurotoxiciteit. Onlangs werd in een retrospectieve cohortstudie een poging gepubliceerd om de drempel voor neurotoxiciteit van cefepime opnieuw te definiëren. Er werd geen neurotoxiciteit waargenomen onder 35 mg/L voor alle monsters (steady-state niveaus tijdens continue infusie, dal- en niet-dalspiegels tijdens intermitterende infusie). Als ze echter alleen naar dalspiegels kijken, adviseren ze ook om niveaus >20 mg/L te vermijden totdat er meer informatie uit prospectieve studies beschikbaar is.

Bovendien is er tot nu toe slechts één onderzoek geweest naar de overdracht van cefepime in monsters genomen via een centraal veneuze katheter. Deze studie suggereerde mogelijke overdracht voor katheters met drie lumen en perifeer ingebrachte centrale katheters. Vanwege de kleine steekproefomvang en het in vitro karakter van dit onderzoek, moeten deze resultaten worden bevestigd.

Het doel van dit onderzoek is tweeledig. Ten eerste is het de bedoeling om te onderzoeken of er significante overdracht van cefepime is in monsters genomen via een centraal veneuze katheter. Vervolgens is het doel om prospectief de relatie tussen blootstelling aan cefepime en werkzaamheid of veiligheid in een FN-patiëntenpopulatie te beoordelen. Aangezien literatuur over deze onderwerpen schaars is, zal dit onderzoek de relatie tussen blootstelling en respons verder onderzoeken om een ​​therapeutisch venster te definiëren voor maximale klinische genezing en minimale neurotoxiciteit dat kan worden gebruikt in toekomstig onderzoek en de klinische praktijk.