Asociación de niveles mínimos de cefepima con eficacia clínica y neurotoxicidad en pacientes con neutropenia febril

La cefepima, una cefalosporina de cuarta generación, se prescribe ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas graves. Cefepime tiene un espectro más estrecho y tiene valores de concentración inhibitoria mínima (MIC) relativamente más bajos en comparación con meropenem. Por lo tanto, la cefepima está ampliamente respaldada y se prefiere a un antibiótico carbapenem como agente de primera línea para el tratamiento de la neutropenia febril (FN) en pacientes hematológicos.

Varios estudios han demostrado una exposición adecuada usando la estrategia de dosificación recomendada de 3x2 g para cefepima en la mayoría de los pacientes con FN. El objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PKPD) de fT100%>MIC, que se usa con frecuencia para BL AB en pacientes críticos, se logra en la mayoría de los pacientes. Se ha demostrado que subgrupos de pacientes están en riesgo de infradosificación, especialmente aquellos con un aclaramiento de creatinina superior al normal, pacientes obesos o caquécticos y aquellos infectados con bacterias con una MIC >4 mg/l. A pesar de la exposición adecuada a cefepima, la asociación con el resultado clínico aún debe confirmarse a gran escala. Se demostró una asociación entre el logro subóptimo del objetivo de PKPD y el resultado clínico a gran escala para los antibióticos β-lactámicos. Estos datos deben validarse para los agentes antimicrobianos específicos y en subgrupos de pacientes. Otro estudio sugirió un objetivo de PKPD de cefepima para un resultado clínico de al menos fT>MIC de 68% a 74% basado en simulaciones usando 2 modelos PK de población existentes. En una población mixta de pacientes críticos y no críticos con infecciones del torrente sanguíneo gramnegativas, este umbral fue un predictor significativo de mortalidad hospitalaria. Un estudio reciente, realizado en pacientes con neumonía nosocomial tratados con cefepima, incluso informó fracaso clínico a pesar de lograr fT100%>MIC, sugieren una relación fCmin/MIC de al menos 2,1 como un mejor predictor de fracaso clínico en pacientes con neumonía por bacterias Gram negativas . Hasta el día de hoy, no hay datos explícitos que vinculen el logro del objetivo de PKPD con el resultado clínico en pacientes con FN.

Con respecto a la toxicidad de cefepima, existe mucha controversia sobre el límite superior que no debe superarse en la práctica clínica. La toxicidad de la cefepima es principalmente neurológica, yendo desde una leve confusión hasta convulsiones o encefalopatía. En el primer estudio que evaluó la relación entre cefepime PK y la neurotoxicidad asociada, se encontró que los niveles mínimos >22 mg/L estaban asociados con un 50 % de probabilidad de toxicidad neurológica. Sin embargo, un estudio más reciente mostró, usando un enfoque no paramétrico, que las tasas estimadas de neurotoxicidad usando este umbral son muy altas y discordantes con las tasas observadas en la práctica clínica. Por lo tanto, este umbral no parece representativo de la práctica clínica. Otros parámetros farmacocinéticos (Cmax, AUC,...) y covariables (CrCl, edad, dosis, duración del tratamiento, medicación concomitante,...) probablemente también influyan en la neurotoxicidad relacionada con cefepima. Recientemente, se publicó un intento de redefinir el umbral de cefepima para la neurotoxicidad en un estudio de cohorte retrospectivo. No se observó neurotoxicidad por debajo de 35 mg/l para todas las muestras (niveles de estado estacionario durante la infusión continua, niveles mínimos y no mínimos durante la infusión intermitente). Sin embargo, al observar solo los niveles mínimos, también recomiendan evitar niveles >20 mg/L hasta que haya más información disponible de estudios prospectivos.

Además, hasta ahora solo ha habido un estudio que investiga el arrastre de cefepima en muestras tomadas a través de un catéter venoso central. Este estudio sugirió un posible remanente para los catéteres de triple lumen y los catéteres centrales de inserción periférica. Debido al pequeño tamaño de la muestra y la naturaleza in vitro de esta investigación, estos resultados deben confirmarse.

El objetivo de esta investigación es doble. En primer lugar, el objetivo es investigar si existe un arrastre significativo de cefepima en muestras tomadas a través de un catéter venoso central. A continuación, el objetivo es evaluar prospectivamente la relación entre la exposición a cefepima y la eficacia o seguridad en una población de pacientes con FN. Como la literatura sobre estos temas es escasa, esta investigación explorará más a fondo la relación exposición-respuesta para definir una ventana terapéutica para la curación clínica máxima y la neurotoxicidad mínima que se pueda utilizar en futuras investigaciones y prácticas clínicas.