Sammenslutning af Cefepime-dalniveauer med klinisk effekt og neurotoksicitet hos patienter med febril neutropeni

Cefepime, en fjerde generation af cephalosporin, er almindeligt ordineret til behandling af alvorlige bakterielle infektioner. Cefepime har et mere snævert spektrum og har relativt lavere værdier for minimal hæmmende koncentration (MIC) sammenlignet med meropenem. Derfor er cefepim bredt godkendt og foretrukket frem for et carbapenem-antibiotikum som et førstelinjemiddel til behandling af febril neutropeni (FN) hos hæmatologiske patienter.

Adskillige undersøgelser har vist tilstrækkelig eksponering ved brug af den anbefalede 3x2 g doseringsstrategi for cefepim hos de fleste FN-patienter. Det farmakokinetiske/farmakodynamiske (PKPD) mål på fT100%>MIC, som ofte bruges til BL AB hos kritisk syge patienter, opnås hos de fleste patienter. Undergrupper af patienter har vist sig at være i risiko for underdosering, især dem med en højere end normal kreatininclearance, overvægtige eller kakektiske patienter og dem, der er inficeret med bakterier med en MIC >4 mg/L. På trods af tilstrækkelig cefepim-eksponering skal sammenhængen med det kliniske resultat stadig bekræftes i stor skala. En sammenhæng mellem suboptimal PKPD-målopnåelse og klinisk resultat blev vist i stor skala for β-lactam-antibiotika. Disse data skal valideres for de specifikke antimikrobielle midler og i undergrupper af patienter. En anden undersøgelse foreslog et cefepim-PKPD-mål for et klinisk resultat på mindst fT>MIC på 68% til 74% baseret på simuleringer ved brug af 2 eksisterende populations-PK-modeller. I en blandet population af kritisk og ikke-kritisk syge patienter med gramnegative blodstrømsinfektioner var denne tærskel en signifikant forudsigelse for dødelighed på hospitalet. En nylig undersøgelse, foretaget hos patienter med nosokomiel lungebetændelse behandlet med cefepim, rapporterede endda klinisk svigt på trods af opnåelse af fT100%>MIC, de foreslår et fCmin/MIC-forhold på mindst 2,1 som en bedre forudsigelse for klinisk svigt hos patienter med gramnegativ bakteriel lungebetændelse . Indtil i dag er der ingen eksplicitte data, der forbinder PKPD-målopnåelse med klinisk resultat hos FN-patienter.

Med hensyn til cefepim-toksicitet er der megen kontrovers om den øvre grænse, som ikke bør overskrides i klinisk praksis. Cefepim-toksicitet er hovedsageligt neurologisk og går fra mild forvirring til anfald eller encefalopati. I den første undersøgelse, der vurderede forholdet mellem cefepim PK og associeret neurotoksicitet, blev bundniveauer >22 mg/L fundet at være forbundet med en 50 % sandsynlighed for neurologisk toksicitet. En nyere undersøgelse viste imidlertid, ved brug af en ikke-parametrisk tilgang, at estimerede rater af neurotoksicitet ved brug af denne tærskel er meget høje og uoverensstemmende med rater set i klinisk praksis. Derfor synes denne tærskel ikke at være repræsentativ for den kliniske praksis. Andre farmakokinetiske parametre (Cmax, AUC, ...) og kovariater (CrCl, Alder, dosis, behandlingsvarighed, samtidig medicin, …) påvirker sandsynligvis også cefepim-relateret neurotoksicitet. For nylig blev et forsøg på at omdefinere cefepimes tærskel for neurotoksicitet offentliggjort i et retrospektivt kohortestudie. Der blev ikke observeret neurotoksicitet under 35 mg/L for alle prøver (steady-state-niveauer under kontinuerlig infusion, bund- og ikke-dalniveauer under intermitterende infusion). Men når man kun ser på bundniveauer, råder de også til at undgå niveauer >20 mg/L, indtil mere information fra prospektive undersøgelser er tilgængelig.

Desuden har der indtil nu kun været én undersøgelse, der har undersøgt overførslen af ​​cefepim i prøver taget via et centralt venekateter. Denne undersøgelse foreslog mulig overførsel for tredobbelt lumen katetre og perifert indsatte centrale katetre. På grund af den lille prøvestørrelse og in vitro-karakteren af ​​denne forskning, skal disse resultater bekræftes.

Formålet med denne forskning er todelt. For det første er formålet at undersøge, om der er signifikant overførsel af cefepim i prøver udtaget via et centralt venekateter. Dernæst er målet at vurdere prospektivt forholdet mellem cefepimeksponering og effektivitet eller sikkerhed i en FN-patientpopulation. Da litteraturen om disse emner er knap, vil denne forskning yderligere udforske eksponering-respons forholdet for at definere et terapeutisk vindue for maksimal klinisk helbredelse og minimal neurotoksicitet, som kan bruges i fremtidig forskning og klinisk praksis.