Associação de níveis mínimos de cefepima com eficácia clínica e neurotoxicidade em pacientes com neutropenia febril

A cefepima, uma cefalosporina de quarta geração, é amplamente prescrita para o tratamento de infecções bacterianas graves. A cefepima tem um espectro mais estreito e valores de concentração inibitória mínima (CIM) relativamente mais baixos em comparação com o meropenem. Portanto, a cefepima é amplamente recomendada e preferida em relação a um antibiótico carbapenêmico, como agente de primeira linha para o tratamento da neutropenia febril (NF) em pacientes hematológicos.

Vários estudos mostraram exposição adequada usando a estratégia de dosagem recomendada de 3x2 g para cefepima na maioria dos pacientes com NF. A meta farmacocinética/farmacodinâmica (PKPD) de fT100%>MIC, que é frequentemente usada para BL AB em pacientes críticos, é alcançada na maioria dos pacientes. Foi demonstrado que subconjuntos de pacientes correm risco de subdosagem, especialmente aqueles com depuração de creatinina acima do normal, pacientes obesos ou caquéticos e aqueles infectados com bactérias com CIM > 4 mg/L. Apesar da exposição adequada à cefepima, a associação com desfecho clínico ainda precisa ser confirmada em larga escala. Uma associação entre a obtenção do alvo de PKPD abaixo do ideal e o resultado clínico foi mostrada em grande escala para os antibióticos β-lactâmicos. Esses dados precisam ser validados para agentes antimicrobianos específicos e em subconjuntos de pacientes. Outro estudo sugeriu uma meta de PKPD de cefepima para resultado clínico de pelo menos fT>MIC de 68% a 74% com base em simulações usando 2 modelos de PK populacionais existentes. Em uma população mista de pacientes críticos e não críticos com infecções da corrente sanguínea por Gram negativos, esse limiar foi um preditor significativo de mortalidade intra-hospitalar. Um estudo recente, realizado em pacientes com pneumonia nosocomial tratados com cefepima, até relatou falha clínica apesar de atingir fT100%>MIC, eles sugerem uma relação fCmin/MIC de pelo menos 2,1 como um melhor preditor de falha clínica em pacientes com pneumonia bacteriana Gram negativa . Até hoje, não há dados explícitos relacionando a obtenção da meta de PKPD com o resultado clínico em pacientes com NF.

Com relação à toxicidade da cefepima, há muita controvérsia sobre o limite superior que não deve ser excedido na prática clínica. A toxicidade da cefepima é principalmente neurológica, indo de confusão leve a convulsões ou encefalopatia. No primeiro estudo que avaliou a relação entre cefepima PK e neurotoxicidade associada, níveis mínimos >22 mg/L foram associados a uma probabilidade de 50% de toxicidade neurológica. No entanto, um estudo mais recente mostrou, usando uma abordagem não paramétrica, que as taxas estimadas de neurotoxicidade usando esse limiar são muito altas e discordam das taxas observadas na prática clínica. Portanto, esse limite parece não ser representativo para a prática clínica. Outros parâmetros PK (Cmax, AUC, ...) e covariáveis ​​(CrCl, idade, dose, duração da terapia, co-medicação, ...) provavelmente também influenciam a neurotoxicidade relacionada à cefepima. Recentemente, uma tentativa de redefinir o limiar da cefepima para neurotoxicidade foi publicada em um estudo de coorte retrospectivo. Nenhuma neurotoxicidade foi observada abaixo de 35 mg/L para todas as amostras (níveis estacionários durante a infusão contínua, níveis mínimos e não mínimos durante a infusão intermitente). No entanto, ao observar apenas os níveis mínimos, eles também aconselham evitar níveis > 20 mg/L até que mais informações de estudos prospectivos estejam disponíveis.

Além disso, até o momento, houve apenas um estudo investigando o carryover de cefepima em amostras coletadas por cateter venoso central. Este estudo sugeriu possível transferência para cateteres de lúmen triplo e cateteres centrais de inserção periférica. Devido ao pequeno tamanho da amostra e à natureza in vitro desta pesquisa, esses resultados precisam ser confirmados.

O objetivo desta pesquisa é duplo. Primeiramente, o objetivo é investigar se há carryover significativo de cefepima em amostras colhidas por cateter venoso central. Em seguida, o objetivo é avaliar prospectivamente a relação entre a exposição à cefepima e a eficácia ou segurança em uma população de pacientes com NF. Como a literatura sobre esses tópicos é escassa, esta pesquisa explorará ainda mais a relação exposição-resposta a fim de definir uma janela terapêutica para cura clínica máxima e neurotoxicidade mínima que possa ser usada em pesquisas futuras e na prática clínica.