Kefepiimin pohjatasojen yhdistäminen kliiniseen tehokkuuteen ja neurotoksisuuteen potilailla, joilla on kuumeinen neutropenia

Kefepiimi, neljännen sukupolven kefalosporiini, on laajalti määrätty vakavien bakteeri-infektioiden hoitoon. Kefepiimin kirjo on kapeampi ja sen MIC-arvot ovat suhteellisen alhaiset verrattuna meropeneemiin. Siksi kefepiimi on laajalti hyväksytty ja parempi kuin karbapeneemiantibiootti, ensilinjan aineena kuumeisen neutropenian (FN) hoidossa hematologisilla potilailla.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet riittävän altistuksen käyttämällä suositeltua kefepiimin 3 x 2 g:n annostusstrategiaa useimmilla FN-potilailla. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PKPD) tavoite fT100%>MIC, jota käytetään usein BL AB:hen kriittisesti sairailla potilailla, saavutetaan useimmilla potilailla. Potilaiden alaryhmillä on osoitettu olevan aliannostuksen riski, erityisesti niillä, joilla on normaalia korkeampi kreatiniinipuhdistuma, lihavilla tai kakektisilla potilailla sekä bakteeritartunnalla, jonka MIC on >4 mg/l. Riittävästä kefepiimialtistuksesta huolimatta yhteys kliiniseen lopputulokseen on vielä vahvistettava laajasti. Yhteys suboptimaalisen PKPD-tavoitteen saavuttamisen ja kliinisen lopputuloksen välillä osoitettiin laajassa mittakaavassa β-laktaamiantibiooteilla. Nämä tiedot on validoitava tiettyjen mikrobilääkkeiden ja potilaiden alaryhmien osalta. Toisessa tutkimuksessa ehdotettiin, että kefepiimin PKPD-tavoitteeksi kliinisen lopputuloksen fT>MIC on vähintään 68–74 % perustuen simulaatioihin, joissa käytettiin kahta olemassa olevaa populaatio-PK-mallia. Sekapopulaatiossa kriittisesti ja ei-kriittisesti sairaista potilaista, joilla oli gramnegatiivisia verenkiertoinfektioita, tämä kynnys oli merkittävä sairaalakuolleisuuden ennustaja. Hiljattain tehdyssä kefepiimillä hoidetuilla sairaalakeuhkokuumepotilailla tehdyssä tutkimuksessa jopa raportoitiin kliininen epäonnistuminen fT100%>MIC-arvon saavuttamisesta huolimatta, ja se ehdottaa fCmin/MIC-suhdetta vähintään 2,1 paremmaksi kliinisen epäonnistumisen ennustajaksi gramnegatiivisilla bakteerikeuhkokuumepotilailla. . Tähän mennessä ei ole olemassa selkeää tietoa, joka yhdistäisi PKPD-tavoitteen saavuttamisen kliiniseen lopputulokseen FN-potilailla.

Kefepiimin toksisuuden osalta on paljon kiistaa ylärajasta, jota ei pitäisi ylittää kliinisessä käytännössä. Kefepiimin toksisuus on pääasiassa neurologista, ja se vaihtelee lievästä sekavuuskohtauksiin tai enkefalopatiaan. Ensimmäisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin kefepiimin PK:n ja siihen liittyvän neurotoksisuuden välistä suhdetta, alimmilla tasoilla >22 mg/l havaittiin liittyvän 50 %:n todennäköisyydellä neurologiseen toksisuuteen. Kuitenkin uudempi tutkimus osoitti ei-parametrista lähestymistapaa käyttäen, että arvioidut neurotoksisuuden määrät tällä kynnysarvolla ovat erittäin korkeita ja ristiriidassa kliinisessä käytännössä havaittujen määrien kanssa. Tästä syystä tämä kynnys ei näytä edustavan kliinistä käytäntöä. Muut PK-parametrit (Cmax, AUC, ...) ja kovariaatit (CrCl, ikä, annos, hoidon kesto, samanaikainen lääkitys jne.) vaikuttavat todennäköisesti myös kefepiimiin liittyvään neurotoksisuuteen. Äskettäin retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa julkaistiin yritys määritellä uudelleen kefepiimin neurotoksisuuden kynnys. Neurotoksisuutta ei havaittu alle 35 mg/l kaikissa näytteissä (pysyvän tilan tasot jatkuvan infuusion aikana, pohja- ja muut tasot jaksoittaisen infuusion aikana). Kuitenkin, kun tarkastellaan vain pohjapitoisuuksia, ne neuvovat myös välttämään tasoja >20 mg/l, kunnes on saatavilla lisätietoja tulevista tutkimuksista.

Lisäksi tähän mennessä on tehty vain yksi tutkimus, jossa on tutkittu kefepiimin siirtymistä keskuslaskimokatetrin kautta otetuista näytteistä. Tämä tutkimus ehdotti mahdollista siirtymistä kolmoisontelokatetreille ja perifeerisesti asetetuille keskuskatetrille. Pienen otoskoon ja tämän tutkimuksen in vitro -luonteen vuoksi nämä tulokset on vahvistettava.

Tällä tutkimuksella on kaksi tavoitetta. Ensinnäkin tavoitteena on selvittää, onko keskuslaskimokatetrin kautta otetuissa näytteissä merkittävää kefepiimin siirtymistä. Seuraavaksi tavoitteena on arvioida kefepiimialtistuksen ja tehon tai turvallisuuden välinen suhde FN-potilaspopulaatiossa. Koska kirjallisuutta näistä aiheista on niukasti, tämä tutkimus tutkii edelleen altistumisen ja vasteen suhdetta, jotta voidaan määritellä terapeuttinen ikkuna maksimaaliselle kliiniselle paranemiselle ja minimaaliselle neurotoksiselle vaikutukselle, jota voidaan käyttää tulevassa tutkimuksessa ja kliinisessä käytännössä.