Związek minimalnych stężeń cefepimu ze skutecznością kliniczną i neurotoksycznością u pacjentów z gorączką neutropeniczną

Cefepim, cefalosporyna czwartej generacji, jest powszechnie przepisywany w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych. Cefepim ma węższe spektrum działania i stosunkowo niższe minimalne stężenie hamujące (MIC) w porównaniu z meropenemem. Dlatego cefepim jest szeroko zalecany i preferowany w porównaniu z antybiotykiem karbapenemowym jako lek pierwszego rzutu w leczeniu gorączki neutropenicznej (FN) u pacjentów hematologicznych.

W kilku badaniach wykazano odpowiednią ekspozycję przy zastosowaniu zalecanej strategii dawkowania cefepimu 3 x 2 g u większości pacjentów z FN. Docelowy parametr farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PKPD) fT100%>MIC, często stosowany w przypadku BL AB u pacjentów w stanie krytycznym, jest osiągany u większości pacjentów. Wykazano, że pewne podgrupy pacjentów są narażone na ryzyko podania zbyt małej dawki, zwłaszcza pacjenci z wyższym niż normalnie klirensem kreatyniny, pacjenci otyli lub wyniszczeni oraz pacjenci zakażony bakteriami o wartości MIC >4 mg/l. Pomimo odpowiedniej ekspozycji na cefepim, związek z wynikami klinicznymi nadal wymaga potwierdzenia na dużą skalę. W przypadku antybiotyków β-laktamowych wykazano na dużą skalę związek między osiągnięciem suboptymalnego celu PKPD a wynikami klinicznymi. Dane te należy zweryfikować dla określonych środków przeciwdrobnoustrojowych oraz w podgrupach pacjentów. W innym badaniu sugerowano docelowy wynik kliniczny PKPD dla cefepimu na poziomie co najmniej fT>MIC wynoszącym od 68% do 74% w oparciu o symulacje z wykorzystaniem 2 istniejących populacyjnych modeli PK. W mieszanej populacji krytycznie i niekrytycznie chorych pacjentów z Gram-ujemnymi zakażeniami krwi próg ten był istotnym predyktorem śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Niedawne badanie przeprowadzone na pacjentach ze szpitalnym zapaleniem płuc leczonych cefepimem wykazało nawet niepowodzenie kliniczne pomimo osiągnięcia fT100%>MIC. Sugerują one, że stosunek fCmin/MIC wynoszący co najmniej 2,1 jest lepszym predyktorem niepowodzenia klinicznego u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez bakterie Gram-ujemne . Do dziś nie ma jednoznacznych danych łączących osiągnięcie celu PKPD z wynikami klinicznymi u pacjentów z FN.

W odniesieniu do toksyczności cefepimu wiele kontrowersji budzi górna granica, której nie należy przekraczać w praktyce klinicznej. Toksyczność cefepimu ma głównie charakter neurologiczny, od łagodnego splątania do drgawek lub encefalopatii. W pierwszym badaniu, w którym oceniano związek między farmakokinetyką cefepimu a związaną z nim neurotoksycznością, minimalne stężenia >22 mg/l wiązały się z 50% prawdopodobieństwem wystąpienia toksyczności neurologicznej. Jednak nowsze badanie wykazało, stosując podejście nieparametryczne, że oszacowane wskaźniki neurotoksyczności przy użyciu tego progu są bardzo wysokie i niezgodne ze wskaźnikami obserwowanymi w praktyce klinicznej. Stąd próg ten nie wydaje się reprezentatywny dla praktyki klinicznej. Inne parametry farmakokinetyczne (Cmax, AUC, ...) i współzmienne (CrCl, wiek, dawka, czas trwania leczenia, leczenie skojarzone, ...) prawdopodobnie również wpływają na neurotoksyczność związaną z cefepimem. Ostatnio w retrospektywnym badaniu kohortowym opublikowano próbę przedefiniowania progu neurotoksyczności cefepimu. Nie zaobserwowano neurotoksyczności poniżej 35 mg/l dla wszystkich próbek (stężenia w stanie stacjonarnym podczas infuzji ciągłej, minimalne i nieminimalne poziomy podczas infuzji przerywanej). Jednak patrząc tylko na poziomy minimalne, zalecają również unikanie poziomów >20 mg/l, dopóki nie będzie dostępnych więcej informacji z badań prospektywnych.

Co więcej, do tej pory przeprowadzono tylko jedno badanie dotyczące przenoszenia cefepimu w próbkach pobranych przez centralny cewnik żylny. Badanie to zasugerowało możliwe przeniesienie cewników trzykanałowych i cewników centralnych wprowadzanych obwodowo. Ze względu na małą liczebność próby i charakter badań in vitro wyniki te wymagają potwierdzenia.

Cel tych badań jest dwojaki. Po pierwsze, celem jest zbadanie, czy istnieje znaczące przeniesienie cefepimu w próbkach pobranych przez centralny cewnik żylny. Następnie celem jest prospektywna ocena związku między ekspozycją na cefepim a skutecznością lub bezpieczeństwem w populacji pacjentów z FN. Ponieważ literatura na te tematy jest niewielka, badania te będą dalej badać zależność między ekspozycją a odpowiedzią w celu zdefiniowania okna terapeutycznego dla maksymalnego wyleczenia klinicznego i minimalnej neurotoksyczności, które będzie można wykorzystać w przyszłych badaniach i praktyce klinicznej.