Lenvatinib (LEN) 与 Pembrolizumab (KEYtruda) 联合治疗局部晚期或转移性非透明细胞肾细胞癌患者（LENKYN 试验）

纳入标准：

• 经组织学证实的局部晚期或转移性 nccRCC (2, 7)。 必须具有以下 nccRCC 子类型之一：

  • 乳头状肾细胞癌
  • 嫌色细胞 RCC
  • TFE-3/B 易位 RCC
  • SDHB-丢失RCC
  • TSC1-loss RCC
  • 无透明细胞成分的肉瘤样 RCC
  • 未分类碾压混凝土
• 除辅助或新辅助治疗外，未接受过任何先前的全身治疗。

• 符合以下标准的放射学可测量疾病：

  • 根据 iRECIST（第 12 节）使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振连续测量，至少有 1 个非淋巴结最长直径 ≥ 10 毫米或淋巴结短轴直径 ≥ 15 毫米的病灶共振成像 (MRI)。
  • 接受过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融等局部治疗的病灶必须显示后续疾病进展的证据（显着增大≥20%）才能被视为目标病灶。 接受 EBRT 的患者必须距离最后一次 RT 治疗至少 2 周。
• 至少 18 岁。
• 卡诺夫斯基表现状态 ≥ 70%
• 血压 (BP) ≤ 150/90 mmHg 在筛选时使用或不使用抗高血压药物，并且在第 1 周期第 1 天之前的 1 周内抗高血压药物没有变化。
• 足够的肾功能定义为肌酐 <1.5 x ULN 或根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率≥40 mL/min，肌酐水平 >1.5 x ULN。

• 足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/mm3 (≥1.5 x 103/L)
  • 血小板 ≥100,000/mm3 (≥100 x 109/L)
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
• 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 证明具有足够的凝血功能

• 足够的肝功能证明：

  • 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • 碱性磷酸酶（ALP）≤3×ULN（肝转移≤5×ULN）
  • 谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（肝转移≤5×ULN）
  • 天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×ULN（肝转移≤5×ULN）。

如果 ALP >3×ULN（无肝转移）或 >5×ULN（有肝转移）且受试者已知有骨转移，则必须将肝特异性 ALP 同工酶与总和用于评估肝功能而不是总碱性磷酸酶。

• 已知脑转移的受试者如果完成了主要脑部治疗（例如全脑放疗、立体定向放射外科或完全手术切除）并且如果他们在之前至少 2 个月内保持临床稳定、无症状和停用类固醇，则他们将符合条件开始研究治疗。
• 所有有生育能力的女性在筛查时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）。 育龄女性*必须同意在整个研究期间和研究停止后的 120 天内使用高效避孕方法
• 作为育龄女性伴侣的男性受试者必须在开始研究药物之前至少从 1 个月经周期开始，在整个研究期间以及最后一次研究剂量后的 120 天内遵循第 6.5 节中描述的避孕方法之一药物，除非男性受试者完全禁欲或已成功进行输精管结扎术并确认无精子症，或者除非女性伴侣已通过手术绝育或以其他方式证明不育。
• 3 个月内（​​首选）或长达 6 个月（可接受）的存档肿瘤组织必须在研究药物首次给药前可用，用于生物标志物分析。 如果在之前 6 个月内未进行过活检，则在安全可行的情况下要求进行标准护理活检。 如无法提供组织，可经试验PI协商同意后入组。

注意：如果提交未染色的切片，新切片应在切片后 14 天内提交给检测实验室。

-能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

• 透明细胞肾细胞癌 (RCC) 为主
• 不受控制或未经治疗的脑转移
• 在研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术或计划在研究期间进行大手术。 在开始治疗之前，受试者必须已经从大手术的任何毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在尿液分析中具有 >1+ 蛋白尿的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白≥1 g/24 小时的受试者将不合格。
• 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
• 纽约心脏协会 II 级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去 6 个月内的心肌梗塞，或过去 6 个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常。
• QTc 间期延长至 >480 毫秒。
• 在研究药物首次给药前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
• 活动性感染（任何需要全身治疗的感染）。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎呈阳性
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
• 已知对任何一种研究药物（或任何赋形剂）不耐受。
• 同种异体器官移植史（受试者接受过同种异体组织/实体器官移植）或同种异体干细胞移植（受试者接受过来自供体的造血干细胞）。
• 进入研究前 4 周内的生物反应调节剂（例如，粒细胞集落刺激因子）。 允许进行慢性促红细胞生成素治疗，前提是在研究治疗药物首次给药前 2 个月内未进行剂量调整。
• 研究者认为会妨碍参与临床试验的任何医疗或其他状况。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。 如果在开始治疗前 72 小时内所需的尿妊娠试验呈阳性（或无法确认为阴性），则需要进行血清妊娠试验。
• 排除导致参加本研究的原发性肿瘤，以及过去 36 个月内的任何其他活动性恶性肿瘤（明确治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或膀胱或宫颈原位癌除外） .
• 在研究治疗的首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 批准使用高达 10 mg/天的泼尼松或等效药物，并且不排除患者参与试验。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节剂，每天 > 10 毫克强的松，或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 批准使用高达 10 mg/天的泼尼松或等效药物，并且不排除患者参与试验。
• 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要维持类固醇（>10 mg 泼尼松）或当前肺炎/间质性肺病。
• 在计划治疗开始后的 30 天内接受过活病毒疫苗接种或减毒活疫苗接种。 允许使用灭活疫苗。