Lenvatinib (LEN) in combinatie met pembrolizumab (KEYtruda) bij proefpersonen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom (de LENKYN-studie)

Inclusiecriteria:

• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd histologisch bevestigd nccRCC (2, 7). Moet een van de volgende subtypen van nccRCC hebben:

  • papillaire RCC
  • chromofobe RCC
  • TFE-3/B translocatie RCC
  • SDHB-verlies RCC
  • TSC1-verlies RCC
  • sarcomatoïde RCC zonder heldere celcomponent
  • niet-geclassificeerde RCC
• Heeft geen eerdere lijnen van systemische therapie ontvangen, behalve adjuvante of neoadjuvante behandelingen.

• Radiologisch meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

  • Ten minste 1 laesie van ≥ 10 mm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of ≥ 15 mm in de korte asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens iRECIST (sectie 12) met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
  • Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten bewijs vertonen van daaropvolgende progressieve ziekte (substantiële toename van de grootte van ≥20%) om als doellaesie te worden beschouwd. Patiënten die EBRT hebben gekregen, moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van de laatste RT-behandeling.
• Minstens 18 jaar oud.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70%
• Bloeddruk (BP) ≤ 150/90 mmHg bij screening met of zonder antihypertensiva en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine <1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥40 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault met creatininespiegels >1,5 x ULN.

• Adequate beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 (≥1,5 x 103/l)
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (≥100 x 109/L)
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Adequate bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) ≤1,5

• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

  • bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN)
  • alkalische fosfatase (ALP) ≤3×ULN (bij levermetastasen ≤5×ULN)
  • alanine aminotransferase (ALAT) ≤3×ULN (in het geval van levermetastasen ≤5×ULN)
  • aspartaataminotransferase (AST) ≤3×ULN (in het geval van levermetastasen ≤5×ULN).

Als ALP >3×ULN (bij afwezigheid van levermetastasen) of >5×ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen) is EN het is ook bekend dat de proefpersoon botmetastasen heeft, moet het leverspecifieke ALP-iso-enzym worden gescheiden van het totaal en gebruikt om de leverfunctie te beoordelen in plaats van de totale ALP.

• Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de primaire hersentherapie (zoals radiotherapie van de hele hersenen, stereotactische radiochirurgie of volledige chirurgische resectie) hebben voltooid en als ze klinisch stabiel, asymptomatisch en zonder steroïden zijn gebleven gedurende ten minste 2 maanden daarvoor studiebehandeling starten.
• Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) bij het screeningsbezoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele studieperiode en gedurende 120 dagen na stopzetting van de studie
• Mannelijke proefpersonen die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een van de anticonceptiemethoden volgen die worden beschreven in paragraaf 6.5, beginnend met ten minste 1 menstruatiecyclus voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoek. geneesmiddel, tenzij de mannelijke proefpersonen volledig seksueel onthouden zijn of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met bevestigde azoöspermie of tenzij de vrouwelijke partners chirurgisch zijn gesteriliseerd of op een andere manier onvruchtbaar zijn bevonden.
• Tumorweefsel uit het archief van minder dan 3 maanden (bij voorkeur) of tot 6 maanden (aanvaardbaar) moet beschikbaar zijn voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor biomarkeranalyse. Als er in de voorafgaande 6 maanden geen biopsie is uitgevoerd, wordt een biopsie volgens de standaardzorg aangevraagd, indien veilig en haalbaar. In het geval dat er geen weefsel kan worden verstrekt, kunnen patiënten worden ingeschreven na overleg en instemming van de PI van het onderzoek.

Opmerking: In het geval van ongekleurde uitgesneden objectglaasjes, moeten vers uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na het uitsnijden van de objectglaasjes worden ingediend bij het testlaboratorium.

- Bekwaamheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Overheersend heldercellig niercelcarcinoom (RCC)
• Ongecontroleerde of onbehandelde hersenmetastasen
• Grote operatie uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen of gepland voor een grote operatie tijdens de studie. Proefpersonen moeten voldoende zijn hersteld van eventuele toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat met de therapie wordt begonnen.
• Personen met >1+ proteïnurie bij urineonderzoek zullen 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
• Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
• Congestief hartfalen van de New York Heart Association van graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden.
• Verlenging van het QTc-interval tot >480 msec.
• Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve infectie (elke infectie die systemische behandeling vereist).
• Van de patiënt is bekend dat hij positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bekende intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (of een van de hulpstoffen).
• Voorgeschiedenis van orgaantransplantaat (patiënt heeft een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie ondergaan) of allogene stamceltransplantatie (patiënt heeft bloedvormende stamcellen van een donor gekregen).
• Biologische responsmodificatoren (bijv. granulocytkoloniestimulerende factor) binnen 4 weken vóór aanvang van het onderzoek. Chronische erytropoëtinetherapie is toegestaan ​​op voorwaarde dat er binnen 2 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen dosisaanpassingen werden gemaakt.
• Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan een klinische proef zou verhinderen.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Als de vereiste urinezwangerschapstest binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling positief is (of niet als negatief kan worden bevestigd), is een serumzwangerschapstest vereist.
• Exclusief de primaire tumor die leidde tot deelname aan dit onderzoek, elke andere actieve maligniteit (behalve voor definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de blaas of cervix) in de afgelopen 36 maanden .
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van maximaal 10 mg prednison of equivalent per dag is goedgekeurd en sluit de patiënt niet uit van de proef.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, > 10 mg prednison per dag of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Het gebruik van maximaal 10 mg prednison of equivalent per dag is goedgekeurd en sluit de patiënt niet uit van de proef.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor onderhoudssteroïden nodig waren (>10 mg prednison) of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend-virusvaccinatie of een levend-verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.