糖尿病早期联合治疗后糖尿病缓解的管理 (MIRACLE)

假设：在诊断为 T2DM 时，与标准糖尿病护理相比，4 个月的口服综合化疗 (POLYCHEM) 疗程通过采用多种降糖机制导致血糖正常，并且在暂停治疗后，临床上显着增加的 T2DM 缓解患者数量（标准数据中心）。

• 糖尿病缓解：空腹血糖、2 小时血糖（OGTT 后）和 HbA1c 的同步非糖尿病值持续至少 12 个月且未对糖尿病进行药物/手术治疗。
• 完全缓解：空腹血糖、2小时血糖和HbA1c均在正常血糖调节范围内；否则，缓解是部分的。
• 高血糖缓解与糖尿病缓解相同，但持续时间<12个月。

POLYCHEM（二甲双胍、吡格列酮、西他列汀和依格列净）将用于改善：

1. 内源性葡萄糖输出 (EGO) 和外周（肌肉）葡萄糖摄取 (PGU) 的胰岛素敏感性；
2. β细胞功能；
3. GLP-1 和 GIP 生物利用度。 除了这些作用外，还增加了 EMPA 的直接糖尿作用； EMPA 对 α 细胞和肝脏的影响（增加胰高血糖素分泌和 EGO）可能至少部分地分别被 SITA 和 MET/PIO 抵消。 EMPA 至少可以部分抵消 PIO 增加的心力衰竭事件。

在许多患者中，POLYCHEM 应导致稳定的正常血糖，低血糖风险可忽略不计，T2DM 缓解期患者人数应远高于 MET+SU。 其基础是血糖正常可以逆转葡萄糖毒性的不利影响，并且葡萄糖调节可以维持在非糖尿病范围内。

如果研究者的假设得到证实，POLYCHEM 将是一种方便、简单且相对便宜的策略，可以在大量新诊断的 T2DM 患者中诱导缓解。 可以引入新的、更有效的治疗目标。 预计缓解持续时间会延迟导致与 T2DM 相关的组织损伤风险的过程。 在患者接受水平上，T2DM 的全部负担（糖尿病、其护理及其并发症的风险）与 T2DM 复发风险之间的权衡应该有利于后者。 在社会层面，使这些患者中的大量患者实现持久缓解应该会减弱甚至消除“活动性”T2DM 患病率、负担和死亡人数的上升。

糖尿病门诊将招募新诊断（即小于 6 个月）T2DM 的患者，并在参与前提供书面知情同意书。 筛选访问 (V0) 后，患者将按 1:1 随机分配，通过基于网络的数据收集 (eCRF) 进行中心分层，以接受 POLYCHEM 或 SDC 并在两者中进行标准生活方式干预。

在两组中，患者将在第 0 周（V1）、第 16 周（V2）、第 28 周（V2B，仅限于少数患者）和第 68 周（V3）进行计划就诊，至少经过 3 天的药物清除。 患者将每周进行 6 点家庭血糖分析。 在第 17 周和第 66 周之间，如果处于高血糖缓解状态的患者复发，将预计进行 V3，之后患者将按照 SDC 进行治疗，并将在第 68 周时在访视 V3B 中重新评估。

参观程序：

• V0：患者资格评估，包括病史、体格检查和实验室检查（如果需要）。
• V0S：介于V0和V1之间；签署知情同意书和随机化。
• V1、V2、V3 和 V3B：评估人体测量学、动态血压和心率、WBC、空腹血糖、HbA1c、血脂、AST、ALT、肌酐、脂肪酶、尿液分析、微量白蛋白尿、胰岛素、C 肽、胰高血糖素、GLP -1，GIP，OGTT，测量 2 小时葡萄糖、生活质量 (QoL)，并且仅在 V1 中，血液用于 DNA 采集（最后一项用于事后研究）。
• V2B：空腹血糖、HbA1c、OGTT 以及 2 小时血糖测量值。

POLYCHEM-ARM：在 V1 之后，患者将开始 POLYCHEM（MET 滴定至 1000 mg b.i.d.，PIO 15 mg b.i.d.，SITA 100 mg q.d.，EMPA 10 mg q.d.）16 周，结束时（V2）患者的高血糖缓解停止药物治疗，其余转入SDC。 MET 不耐受患者将仅接受 PIO+SITA+EMPA 治疗。

SDC-ARM：V1后，患者将继续SDC 16周，结束时（V2）高血糖缓解患者停止药物治疗，其他患者继续SDC。