Gérer la rémission du diabète après une thérapie combinée au stade précoce du diabète (MIRACLE)

Hypothèse : lors du diagnostic de DT2, une cure de 4 mois de polychimiothérapie orale (POLYCHEM), en engageant de multiples mécanismes hypoglycémiants, entraîne une euglycémie et, après suspension, une rémission du DT2 chez un nombre cliniquement plus élevé de patients par rapport à la prise en charge standard du diabète (SDC).

• Rémission du diabète : valeurs non diabétiques simultanées de la glycémie à jeun, de la glycémie à 2 heures (après HGPO) et de l'HbA1c pendant au moins 12 mois sans traitement pharmacologique/chirurgical du diabète.
• Rémission complète : toutes les valeurs de la glycémie à jeun, de la glycémie sur 2 heures et de l'HbA1c sont dans les limites de la régulation normale de la glycémie ; sinon, la rémission est partielle.
• Rémission de l'hyperglycémie comme dans la rémission du diabète, mais durée<12 mois.

Un POLYCHEM (metformine, pioglitazone, sitagliptine et empagliflozine) sera utilisé pour améliorer :

1. Sensibilité à l'insuline de la production de glucose endogène (EGO) et de l'absorption périphérique (musculaire) de glucose (PGU);
2. Fonction des cellules bêta ;
3. Biodisponibilité du GLP-1 et du GIP. A ces effets s'ajoute l'action glycosurique directe de l'EMPA ; Les effets de l'EMPA sur les cellules alpha et le foie (augmentation de la sécrétion de glucagon et de l'EGO) peuvent être, au moins en partie, contrebalancés par SITA et MET/PIO, respectivement. L'augmentation des événements d'insuffisance cardiaque avec PIO peut être, au moins en partie, contrecarrée par l'EMPA.

Chez de nombreux patients, POLYCHEM devrait entraîner une euglycémie stable, avec un risque négligeable d'hypoglycémie, et le nombre de patients en rémission de DT2 devrait être beaucoup plus élevé qu'avec MET+SU. Le fondement est que l'euglycémie inverse les effets néfastes de la toxicité du glucose et que la régulation du glucose peut être maintenue dans la plage non diabétique.

Si l'hypothèse des chercheurs est prouvée, POLYCHEM serait une stratégie pratique, simple et relativement peu coûteuse pour induire une rémission chez un grand nombre de patients atteints de DT2 nouvellement diagnostiqué. De nouveaux objectifs thérapeutiques plus efficaces pourraient être introduits. On s'attend à ce que la durée de la rémission retarde les processus qui entraînent le risque de lésions tissulaires lié au DT2. Au niveau de l'acceptation du patient, l'arbitrage entre le fardeau total du DT2 (le diabète, sa prise en charge et le risque de ses complications) et le risque de rechute du DT2 devrait favoriser ce dernier. Au niveau sociétal, l'obtention d'une rémission durable chez un nombre substantiel de ces patients devrait atténuer, voire annuler, l'augmentation de la prévalence, du fardeau et des péages du DT2 "actif".

Les patients atteints de DT2 nouvellement diagnostiqué (c'est-à-dire depuis moins de 6 mois) seront recrutés dans les cliniques ambulatoires du diabète et fourniront un consentement écrit éclairé avant leur participation. Après une visite de dépistage (V0), les patients seront randomisés 1:1, avec stratification centrale par collecte de données sur le Web (eCRF), pour recevoir POLYCHEM ou SDC avec une intervention standard sur le mode de vie dans les deux cas.

Dans les deux bras, les patients subiront des visites planifiées à la semaine 0 (V1), à la semaine 16 (V2), à la semaine 28 (V2B, limitée à un petit nombre de patients) et à la semaine 68 (V3), après au moins 3 jours de sevrage médicamenteux. Les patients effectueront chaque semaine un profil de glycémie à domicile en 6 points. Entre la semaine 17 et la semaine 66, si un patient en rémission d'hyperglycémie rechute, V3 sera anticipé, après quoi le patient sera traité comme en SDC et sera réévalué à la semaine 68 en visite V3B.

Modalités de visite :

• V0 : évaluation de l'éligibilité du patient, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique et les examens de laboratoire, si nécessaire.
• V0S : entre V0 et V1 ; signature du consentement écrit éclairé et randomisation.
• V1, V2, V3 et V3B : évaluation de l'anthropométrie, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ambulatoires, des globules blancs, de la glycémie à jeun, de l'HbA1c, des lipides, de l'AST, de l'ALT, de la créatinine, de la lipase, de l'analyse d'urine, de la microalbuminurie, de l'insuline, du peptide C, du glucagon, des BPL -1, GIP, OGTT avec mesure de la glycémie à 2 heures, de la qualité de vie (QoL) et, uniquement en V1, du sang pour le prélèvement d'ADN (le dernier pour les études post hoc).
• V2B : glycémie à jeun, HbA1c, HGPO avec mesure de la glycémie sur 2 heures.

POLYCHEM-ARM : Après V1, les patients commenceront POLYCHEM (MET titré à 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) pendant 16 semaines, au terme desquelles (V2) patients en rémission d'hyperglycémie arrêter le traitement médicamenteux, les autres sont transférés au SDC. Les patients présentant une intolérance au MET seront traités uniquement avec PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM : Après V1, les patients poursuivront leur SDC pendant 16 semaines, au terme desquelles (V2) les patients en rémission hyperglycémique arrêtent le traitement médicamenteux, les autres continuent leur SDC.