Zarządzanie remisją cukrzycy po terapii skojarzonej we wczesnym stadium cukrzycy (MIRACLE)

Hipoteza: w momencie rozpoznania T2DM 4-miesięczna seria polichemioterapii doustnej (POLYCHEM), poprzez zaangażowanie wielu mechanizmów obniżających poziom glukozy, prowadzi do euglikemii, a po zawieszeniu do remisji T2DM u klinicznie istotnie większej liczby pacjentów w porównaniu ze standardową opieką diabetologiczną (SDC).

• Remisja cukrzycy: równoczesne bezcukrzycowe wartości glikemii na czczo, glikemii 2-godzinnej (po OGTT) i HbA1c przez co najmniej 12 miesięcy bez farmakologicznego/chirurgicznego leczenia cukrzycy.
• Całkowita remisja: wszystkie wartości glikemii na czczo, glikemii 2-godzinnej i HbA1c mieszczą się w granicach prawidłowej regulacji glikemii; w przeciwnym razie remisja jest częściowa.
• Remisja hiperglikemii jak w remisji cukrzycy, ale czas trwania <12 miesięcy.

POLYCHEM (metformina, pioglitazon, sitagliptyna i empagliflozyna) zostanie zastosowany w celu poprawy:

1. Insulinowrażliwość endogennej produkcji glukozy (EGO) i obwodowego (mięśniowego) wychwytu glukozy (PGU);
2. Funkcja komórek beta;
3. Biodostępność GLP-1 i GIP. Do tych efektów dodaje się bezpośrednie działanie glikozuryczne EMPA; Wpływ EMPA na komórki alfa i wątrobę (zwiększone wydzielanie glukagonu i EGO) może być, przynajmniej częściowo, równoważony odpowiednio przez SITA i MET/PIO. Zwiększona liczba przypadków niewydolności serca z PIO może być, przynajmniej częściowo, przeciwdziałana przez EMPA.

U wielu pacjentów POLYCHEM powinien skutkować stabilną euglikemią, przy znikomym ryzyku hipoglikemii, a liczba pacjentów w remisji T2DM powinna być znacznie większa niż w przypadku MET+SU. Podstawą jest to, że euglikemia odwraca szkodliwe skutki toksyczności glukozy, a regulacja glukozy może być utrzymana w zakresie bez cukrzycy.

Jeśli hipoteza badaczy zostanie potwierdzona, POLYCHEM będzie wygodną, ​​prostą i stosunkowo niedrogą strategią wywoływania remisji u dużej liczby pacjentów z nowo rozpoznaną T2DM. Można by wprowadzić nowe, skuteczniejsze cele terapii. Oczekuje się, że czas trwania remisji opóźni procesy, które powodują związane z T2DM ryzyko uszkodzenia tkanek. Na poziomie akceptacji pacjenta kompromis między całkowitym obciążeniem T2DM (cukrzyca, jej opieka i ryzyko jej powikłań) a ryzykiem nawrotu T2DM powinien przemawiać na korzyść tego drugiego. Na poziomie społecznym osiągnięcie trwałej remisji u znacznej liczby tych pacjentów powinno złagodzić, a nawet zniwelować wzrost rozpowszechnienia, obciążenia i opłat związanych z „aktywną” T2DM.

Pacjenci z nowo zdiagnozowaną (tj. krócej niż 6 miesięcy) cukrzycą typu 2 będą rekrutowani w Poradniach Diabetologicznych i wyrażą świadomą pisemną zgodę przed wzięciem udziału. Po wizycie przesiewowej (V0) pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, z warstwowaniem ośrodków poprzez internetowe zbieranie danych (eCRF), aby otrzymać POLYCHEM lub SDC ze standardową interwencją dotyczącą stylu życia w obu przypadkach.

W obu ramionach pacjenci będą przechodzić zaplanowane wizyty w tygodniu 0 (V1), tygodniu 16 (V2), tygodniu 28 (V2B, ograniczona do małej liczby pacjentów) i tygodniu 68 (V3), po co najmniej 3 dniach wymywania leku. Pacjenci będą co tydzień wykonywać 6-punktowy domowy profil glukozy we krwi. Pomiędzy 17 a 66 tygodniem, jeśli u pacjenta w remisji hiperglikemii nastąpi nawrót, przewiduje się V3, po czym pacjent będzie traktowany jak w SDC i zostanie poddany ponownej ocenie w 68. tygodniu na wizycie V3B.

Procedury wizyty:

• V0: ocena kwalifikacji pacjenta, w tym historia medyczna, badanie fizykalne i badania laboratoryjne, jeśli to konieczne.
• V0S: między V0 a V1; podpisanie świadomej pisemnej zgody i randomizacja.
• V1, V2, V3 i V3B: ocena antropometryczna, ambulatoryjne ciśnienie krwi i tętno, WBC, glukoza na czczo, HbA1c, lipidy, AST, ALT, kreatynina, lipaza, analiza moczu, mikroalbuminuria, insulina, C-peptyd, glukagon, GLP -1, GIP, OGTT z pomiarem 2-godzinnej glikemii, jakością życia (QoL) i tylko w V1 krwią do pobrania DNA (ostatnie do badań post hoc).
• V2B: glukoza na czczo, HbA1c, OGTT z pomiarem glukozy po 2 godzinach.

POLYCHEM-ARM: Po V1 pacjenci rozpoczną POLYCHEM (MET miareczkowany do 1000 mg 2 razy dziennie, PIO 15 mg 2 razy dziennie, SITA 100 mg 1 raz dziennie, EMPA 10 mg 1 raz dziennie) przez 16 tygodni, pod koniec którego (V2) pacjenci w remisji hiperglikemii przerwać farmakoterapię, pozostali zostają przeniesieni do SDC. Pacjenci z nietolerancją MET będą leczeni wyłącznie PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Po V1 pacjenci będą kontynuować SDC przez 16 tygodni, po czym (V2) pacjenci z remisją hiperglikemii przerywają terapię lekową, pozostali kontynuują SDC.