Manejo de la remisión de la diabetes después de la terapia combinada en la etapa temprana de la diabetes (MIRACLE)

Hipótesis: en el momento del diagnóstico de DM2, un curso de 4 meses de poliquimioterapia oral (POLYCHEM), mediante la participación de múltiples mecanismos reductores de glucosa, da como resultado euglucemia y, después de la suspensión, remisión de la DM2 en un número de pacientes clínicamente significativo más alto en comparación con la atención diabética estándar (COSUDE).

• Remisión de la diabetes: valores no diabéticos simultáneos de glucosa en ayunas, glucosa de 2 horas (después de OGTT) y HbA1c durante al menos 12 meses sin tratamiento farmacológico/quirúrgico de la diabetes.
• Remisión completa: todos los valores de glucosa en ayunas, glucosa a las 2 horas y HbA1c están dentro de los límites de la regulación normal de la glucosa; de lo contrario, la remisión es parcial.
• Remisión de la hiperglucemia como en la remisión de la diabetes, pero duración <12 meses.

Se utilizará A POLYCHEM (metformina, pioglitazona, sitagliptina y empagliflozina) para mejorar:

1. Sensibilidad a la insulina de la producción de glucosa endógena (EGO) y la captación de glucosa periférica (músculo) (PGU);
2. función de las células beta;
3. Biodisponibilidad de GLP-1 y GIP. A estos efectos se suma la acción glucosúrica directa de EMPA; Los efectos de EMPA sobre las células alfa y el hígado (aumento de la secreción de glucagón y EGO) pueden ser, al menos en parte, contrarrestados por SITA y MET/PIO, respectivamente. El aumento de eventos de insuficiencia cardíaca con PIO puede ser, al menos en parte, contrarrestado por EMPA.

En muchos pacientes, POLYCHEM debe dar como resultado una euglucemia estable, con un riesgo insignificante de hipoglucemia, y el número de pacientes en remisión de DM2 debe ser mucho mayor que con MET+SU. La base es que la euglucemia revierte los efectos perjudiciales de la toxicidad de la glucosa y la regulación de la glucosa se puede mantener en el rango no diabético.

Si se comprueba la hipótesis del investigador, POLYCHEM sería una estrategia cómoda, sencilla y relativamente económica para inducir la remisión en un gran número de pacientes con DM2 recién diagnosticada. Podrían introducirse objetivos terapéuticos novedosos y más eficaces. Se espera que la duración de la remisión retrase los procesos que dan como resultado el riesgo de daño tisular relacionado con la DM2. En el nivel de aceptación del paciente, el equilibrio entre la carga total de DM2 (diabetes, su atención y el riesgo de sus complicaciones) y el riesgo de recaída de DM2 debería favorecer a este último. A nivel de la sociedad, lograr una remisión duradera en un número sustancial de estos pacientes debería atenuar, o incluso anular, los aumentos en la prevalencia, la carga y los peajes de la DM2 "activa".

Los pacientes con DM2 recientemente diagnosticada (es decir, menos de 6 meses) serán reclutados en las Clínicas ambulatorias de diabetes y proporcionarán un consentimiento informado por escrito antes de participar. Después de una visita de selección (V0), los pacientes serán aleatorizados 1:1, con estratificación de centros a través de la recopilación de datos basada en la web (eCRF), para recibir POLYCHEM o SDC con una intervención de estilo de vida estándar en ambos.

En ambos brazos, los pacientes se someterán a visitas planificadas en la semana 0 (V1), la semana 16 (V2), la semana 28 (V2B, limitado a un pequeño número de pacientes) y la semana 68 (V3), después de al menos 3 días de lavado del fármaco. Los pacientes realizarán semanalmente un perfil de glucosa en sangre en el hogar de 6 puntos. Entre la semana 17 y la semana 66, si un paciente en remisión de hiperglucemia recae, se anticipará V3, luego de lo cual el paciente será tratado como en SDC y será reevaluado en la semana 68 en la visita V3B.

Procedimientos de visita:

• V0: evaluación de la elegibilidad del paciente, incluidos el historial médico, el examen físico y los exámenes de laboratorio, si es necesario.
• V0S: entre V0 y V1; firma del consentimiento informado por escrito y aleatorización.
• V1, V2, V3 y V3B: evaluación de antropometría, presión arterial y frecuencia cardíaca ambulatoria, WBC, glucosa en ayunas, HbA1c, lípidos, AST, ALT, creatinina, lipasa, análisis de orina, microalbuminuria, insulina, péptido C, glucagón, GLP -1, GIP, SOG con medida de glucosa a las 2 horas, calidad de vida (QoL) y, solo en V1, sangre para toma de ADN (la última para estudios post hoc).
• V2B: glucosa en ayunas, HbA1c, SOG con medida de glucosa a las 2 horas.

POLYCHEM-ARM: después de V1, los pacientes comenzarán POLYCHEM (MET titulado a 1000 mg dos veces al día, PIO 15 mg dos veces al día, SITA 100 mg una vez al día, EMPA 10 mg una vez al día) durante 16 semanas, al final de las cuales (V2) pacientes en remisión de hiperglucemia detener la terapia con medicamentos, los otros son transferidos a SDC. Los pacientes con intolerancia a MET serán tratados únicamente con PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Después de V1, los pacientes continuarán su SDC durante 16 semanas, al final de las cuales (V2) los pacientes en remisión de hiperglucemia suspenden la terapia con medicamentos, los demás continúan SDC.