Beheer van diabetesremissie na gecombineerde therapie in het vroege stadium van diabetes (MIRACLE)

Hypothese: bij diagnose van T2DM resulteert een 4 maanden durende kuur met orale polychemotherapie (POLYCHEM), door meerdere glucoseverlagende mechanismen in te schakelen, in euglycemie en, na stopzetting, in remissie van T2DM bij een klinisch significant hoger aantal patiënten in vergelijking met standaard diabeteszorg (SDC).

• Diabetesremissie: gelijktijdige niet-diabetische waarden van nuchtere glucose, 2-uurs glucose (na OGTT) en HbA1c gedurende ten minste 12 maanden zonder farmacologische/chirurgische behandeling van diabetes.
• Volledige remissie: alle waarden van nuchtere glucose, 2-uurs glucose en HbA1c liggen binnen de grenzen van normale glucoseregulatie; anders is de kwijtschelding gedeeltelijk.
• Remissie van hyperglykemie zoals bij diabetesremissie, maar duur <12 maanden.

Een POLYCHEM (metformine, pioglitazon, sitagliptine en empagliflozine) zal worden gebruikt om te verbeteren:

1. Insulinegevoeligheid van endogene glucose-output (EGO) en perifere (spier) glucose-opname (PGU);
2. Bètacelfunctie;
3. GLP-1 en GIP biologische beschikbaarheid. Aan deze effecten wordt de directe glycosurische werking van EMPA toegevoegd; EMPA-effecten op alfacellen en lever (verhoogde glucagonsecretie en EGO) kunnen, althans gedeeltelijk, worden gecompenseerd door respectievelijk SITA en MET/PIO. Verhoogde hartfalengebeurtenissen met PIO kunnen, althans gedeeltelijk, worden tegengegaan door EMPA.

Bij veel patiënten zou POLYCHEM moeten resulteren in stabiele euglycemie, met een verwaarloosbaar risico op hypoglykemie, en het aantal patiënten in T2DM-remissie zou veel hoger moeten zijn dan bij MET+SU. De onderbouwing is dat euglycemie de nadelige effecten van glucosetoxiciteit omkeert en glucoseregulatie kan worden gehandhaafd in het niet-diabetische bereik.

Als de hypothese van de onderzoekers wordt bewezen, zou POLYCHEM een handige, eenvoudige en relatief goedkope strategie zijn om remissie te induceren bij een groot aantal patiënten met nieuw gediagnosticeerde T2DM. Er zouden nieuwe, effectievere therapiedoelen kunnen worden geïntroduceerd. De duur van remissie zal naar verwachting de processen vertragen die resulteren in het T2DM-gerelateerde risico op weefselschade. Op het niveau van patiëntacceptatie zou de afweging tussen de volledige T2DM-last (diabetes, de zorg en het risico op complicaties) en het risico op T2DM-terugval in het voordeel moeten zijn van de laatste. Op maatschappelijk niveau zou het bereiken van een duurzame remissie bij een substantieel aantal van deze patiënten de stijging van de prevalentie, last en tol van "actieve" T2DM moeten verminderen of zelfs tenietdoen.

Patiënten met nieuw gediagnosticeerde (d.w.z. minder dan 6 maanden) T2DM zullen worden geworven in de Diabetes Poliklinieken en zullen voorafgaand aan deelname geïnformeerde schriftelijke toestemming geven. Na een screeningbezoek (V0) worden patiënten 1:1 gerandomiseerd, met centrumstratificatie via webgebaseerde gegevensverzameling (eCRF), om POLYCHEM of SDC te krijgen met standaard leefstijlinterventie in beide.

In beide armen zullen patiënten geplande bezoeken ondergaan in week 0 (V1), week 16 (V2), week 28 (V2B, beperkt tot een klein aantal patiënten) en week 68 (V3), na ten minste 3 dagen uitwassen van het geneesmiddel. Patiënten zullen wekelijks een 6-punts bloedglucoseprofiel voor thuis uitvoeren. Als een patiënt in remissie van hyperglykemie tussen week 17 en week 66 terugvalt, wordt V3 verwacht, waarna de patiënt wordt behandeld zoals in SDC en in week 68 opnieuw wordt beoordeeld tijdens bezoek V3B.

Bezoekprocedures:

• V0: beoordeling van de geschiktheid van de patiënt, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoeken, indien nodig.
• V0S: tussen V0 en V1; handtekening van geïnformeerde schriftelijke toestemming en randomisatie.
• V1, V2, V3 en V3B: beoordeling van antropometrie, ambulante bloeddruk en hartslag, WBC, nuchtere glucose, HbA1c, lipiden, AST, ALT, creatinine, lipase, urine-analyse, microalbuminurie, insuline, C-peptide, glucagon, GLP -1, GIP, OGTT met meting van 2-uurs glucose, kwaliteit van leven (QoL) en, alleen in V1, bloed voor DNA-verzameling (de laatste voor post-hoconderzoeken).
• V2B: nuchtere glucose, HbA1c, OGTT met meting van 2-uurs glucose.

POLYCHEM-ARM: Na V1 starten patiënten met POLYCHEM (MET getitreerd tot 1000 mg tweemaal daags, PIO 15 mg tweemaal daags, SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) gedurende 16 weken, aan het einde waarvan (V2) patiënten in remissie van hyperglykemie stoppen met medicamenteuze therapie, de anderen worden overgebracht naar SDC. Patiënten met MET-intolerantie zullen alleen worden behandeld met PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Na V1 zullen patiënten hun SDC gedurende 16 weken voortzetten, aan het einde waarvan (V2) patiënten in remissie van hyperglykemie stoppen met de medicamenteuze behandeling, de anderen gaan door met SDC.