Hantera diabetesremission efter kombinerad terapi i tidigt stadium av diabetes (MIRACLE)

Hypotes: vid diagnos av T2DM, en 4 månader lång kur av oral polykemoterapi (POLYCHEM), genom att använda flera glukossänkande mekanismer, resulterar i euglykemi och, efter suspension, i T2DM-remission hos ett kliniskt signifikant högre antal patienter jämfört med standard diabetesvård (SDC).

• Diabetesremission: samtidiga icke-diabetiska värden av fasteglukos, 2-timmarsglukos (efter OGTT) och HbA1c i minst 12 månader utan farmakologisk/kirurgisk behandling av diabetes.
• Fullständig remission: alla värden av fasteglukos, 2-timmarsglukos och HbA1c ligger inom gränserna för normal glukosreglering; annars är eftergiften partiell.
• Hyperglykemiremission som vid diabetesremission, men varaktighet <12 månader.

Ett POLYKEM (metformin, pioglitazon, sitagliptin och empagliflozin) kommer att användas för att förbättra:

1. Insulinkänslighet för endogen glukosproduktion (EGO) och perifert (muskel) glukosupptag (PGU);
2. Betacellsfunktion;
3. GLP-1 och GIP biotillgänglighet. Till dessa effekter läggs den direkta glykosuriska effekten av EMPA; EMPA-effekter på alfaceller och lever (ökad glukagonutsöndring och EGO), kan åtminstone delvis motverkas av SITA respektive MET/PIO. Ökade hjärtsviktshändelser med PIO kan åtminstone delvis motverkas av EMPA.

Hos många patienter bör POLYCHEM resultera i stabil euglykemi, med försumbar risk för hypoglykemi, och antalet patienter i T2DM-remission bör vara mycket högre än med MET+SU. Grunden är att euglykemi vänder på de skadliga effekterna av glukostoxicitet och glukosreglering kan upprätthållas inom det icke-diabetiska området.

Om utredarnas hypotes bevisas, skulle POLYCHEM vara en bekväm, enkel och relativt billig strategi för att inducera remission hos ett stort antal patienter med nyligen diagnostiserad T2DM. Nya, mer effektiva mål för terapin skulle kunna introduceras. Remissionens varaktighet förväntas fördröja de processer som resulterar i den T2DM-relaterade risken för vävnadsskada. På patientacceptansnivån bör avvägningen mellan hela T2DM-bördan (diabetes, dess vård och risken för dess komplikationer) och risken för T2DM-återfall gynna den senare. På samhällsnivå bör uppnåendet av en varaktig remission hos ett betydande antal av dessa patienter dämpa, eller till och med upphäva, ökningen av prevalens, börda och tullar av "aktiv" T2DM.

Patienter med nydiagnostiserade (dvs. mindre än 6 månader) T2DM kommer att rekryteras till diabetespoliklinikerna och kommer att ge informerat skriftligt samtycke innan deltagande. Efter ett screeningbesök (V0) kommer patienter att randomiseras 1:1, med centrumstratifiering genom webbaserad datainsamling (eCRF), för att få POLYCHEM eller SDC med standard livsstilsintervention i båda.

I båda armarna kommer patienterna att genomgå planerade besök i vecka 0 (V1), vecka 16 (V2), vecka 28 (V2B, begränsat till ett litet patientantal) och vecka 68 (V3), efter minst 3 dagars tvättning av läkemedel. Patienterna kommer varje vecka att utföra en 6-punkters hemblodsockerprofil. Mellan vecka 17 och vecka 66, om en patient i hyperglykemi-remission återfaller, kommer V3 att förväntas, varefter patienten kommer att behandlas som i SDC och kommer att omvärderas vid vecka 68 i besök V3B.

Besöksprocedurer:

• V0: bedömning av patientens behörighet, inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning och labbundersökningar, om det behövs.
• VOS: mellan VO och VI; underskrift av informerat skriftligt samtycke och randomisering.
• V1, V2, V3 och V3B: bedömning av antropometri, ambulerande blodtryck och hjärtfrekvens, WBC, fasteglukos, HbA1c, lipider, AST, ALT, kreatinin, lipas, urinanalys, mikroalbuminuri, insulin, C-peptid, glukagon, GLP -1, GIP, OGTT med mått på 2-timmars glukos, livskvalitet (QoL) och, endast i V1, blod för DNA-insamling (den sista för post hoc-studier).
• V2B: fasteglukos, HbA1c, OGTT med mått på 2-timmarsglukos.

POLYCHEM-ARM: Efter V1 kommer patienterna att börja med POLYCHEM (MET titrerad till 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) i 16 veckor, i slutet av vilket (V2) patienter med hyperglykemi avbryta läkemedelsbehandlingen, de andra överförs till SDC. Patienter med MET-intolerans kommer endast att behandlas med PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Efter V1 kommer patienterna att fortsätta sin SDC i 16 veckor, i slutet av vilket (V2) patienter i hyperglykemiremission slutar behandlingen, de andra fortsätter SDC.