Håndtering av diabetesremisjon etter kombinert terapi i tidlig stadium av diabetes (MIRACLE)

Hypotese: ved diagnose av T2DM, en 4-måneders kur med oral polykjemoterapi (POLYCHEM), ved å bruke flere glukosesenkende mekanismer, resulterer i euglykemi og, etter suspensjon, i T2DM-remisjon hos et klinisk signifikant høyere antall pasienter sammenlignet med standard diabetesbehandling (SDC).

• Diabetesremisjon: samtidige ikke-diabetiske verdier av fastende glukose, 2-timers glukose (etter OGTT) og HbA1c i minst 12 måneder uten farmakologisk/kirurgisk behandling av diabetes.
• Fullstendig remisjon: alle verdier av fastende glukose, 2-timers glukose og HbA1c er innenfor grensene for normal glukoseregulering; ellers er remisjon delvis.
• Hyperglykemi-remisjon som ved diabetesremisjon, men varighet <12 måneder.

Et POLYKEM (metformin, pioglitazon, sitagliptin og empagliflozin) vil bli brukt for å forbedre:

1. Insulinfølsomhet for endogen glukoseproduksjon (EGO) og perifert (muskel) glukoseopptak (PGU);
2. Beta celle funksjon;
3. GLP-1 og GIP biotilgjengelighet. Til disse effektene legges den direkte glykosuriske virkningen til EMPA; EMPA-effekter på alfacelle og lever (økt glukagonsekresjon og EGO), kan i det minste delvis oppveies av henholdsvis SITA og MET/PIO. Økte hjertesvikthendelser med PIO kan, i det minste delvis, motvirkes av EMPA.

Hos mange pasienter bør POLYCHEM resultere i stabil euglykemi, med ubetydelig risiko for hypoglykemi, og antall pasienter i T2DM-remisjon bør være mye høyere enn med MET+SU. Grunnlaget er at euglykemi reverserer de skadelige effektene av glukosetoksisitet og glukoseregulering kan opprettholdes i det ikke-diabetiske området.

Hvis etterforskernes hypotese blir bevist, vil POLYCHEM være en praktisk, enkel og relativt rimelig strategi for å indusere remisjon hos et stort antall pasienter med nylig diagnostisert T2DM. Nye, mer effektive mål for terapi kan introduseres. Varigheten av remisjon forventes å forsinke prosessene som resulterer i den T2DM-relaterte risikoen for vevsskade. På pasientakseptnivået bør avveiningen mellom hele T2DM-byrden (diabetes, pleie og risiko for komplikasjoner) og risikoen for T2DM-tilbakefall favorisere sistnevnte. På samfunnsnivå bør det å oppnå en varig remisjon hos et betydelig antall av disse pasientene dempe, eller til og med annullere, økningen i prevalens, belastning og toll av "aktiv" T2DM.

Pasienter med nylig diagnostisert (dvs. mindre enn 6 måneder) T2DM vil bli rekruttert til diabetespoliklinikkene og vil gi informert skriftlig samtykke før deltakelse. Etter et screeningbesøk (V0) vil pasienter randomiseres 1:1, med senterstratifisering gjennom nettbasert datainnsamling (eCRF), for å motta POLYCHEM eller SDC med standard livsstilsintervensjon i begge.

I begge armer vil pasienter gjennomgå planlagte besøk i uke 0 (V1), uke 16 (V2), uke 28 (V2B, begrenset til et lite pasientantall) og uke 68 (V3), etter minst 3 dager med utvasking av legemidler. Pasienter vil ukentlig utføre en 6-punkts hjemmeblodsukkerprofil. Mellom uke 17 og uke 66, hvis en pasient i hyperglykemi-remisjon får tilbakefall, vil V3 bli forventet, hvoretter pasienten vil bli behandlet som i SDC og vil bli revurdert ved uke 68 i besøk V3B.

Besøksprosedyrer:

• V0: vurdering av pasientens kvalifisering, inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse og laboratorieundersøkelser, om nødvendig.
• V0S: mellom V0 og V1; underskrift av informert skriftlig samtykke og randomisering.
• V1, V2, V3 og V3B: vurdering av antropometri, ambulerende blodtrykk og hjertefrekvens, WBC, fastende glukose, HbA1c, lipider, AST, ALT, kreatinin, lipase, urinanalyse, mikroalbuminuri, insulin, C-peptid, glukagon, GLP -1, GIP, OGTT med mål på 2-timers glukose, livskvalitet (QoL), og, bare i V1, blod for DNA-innsamling (den siste for post hoc-studier).
• V2B: fastende glukose, HbA1c, OGTT med mål på 2-timers glukose.

POLYCHEM-ARM: Etter V1 vil pasienter starte POLYCHEM (MET titrert til 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) i 16 uker, ved slutten av dette (V2)-pasienter i hyperglykemipasienter stoppe medikamentell behandling, de andre overføres til SDC. Pasienter med MET-intoleranse vil kun bli behandlet med PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Etter V1 vil pasienter fortsette med SDC i 16 uker, på slutten av dette stopper (V2) pasienter i hyperglykemi remisjon medikamentell behandling, de andre fortsetter SDC.