Management der Diabetes-Remission nach kombinierter Therapie im Frühstadium von Diabetes (MIRACLE)

Hypothese: Bei der Diagnose von T2DM führt eine 4-monatige orale Polychemotherapie (POLYCHEM) durch Eingreifen mehrerer blutzuckersenkender Mechanismen bei einer klinisch signifikant höheren Anzahl von Patienten zu Euglykämie und nach Aussetzung zu einer T2DM-Remission im Vergleich zur Standarddiabetesbehandlung (DEZA).

• Diabetesremission: gleichzeitige nichtdiabetische Werte von Nüchternglukose, 2-Stunden-Glukose (nach oGTT) und HbA1c für mindestens 12 Monate ohne pharmakologische/chirurgische Behandlung des Diabetes.
• Vollständige Remission: Alle Werte von Nüchternglukose, 2-Stunden-Glukose und HbA1c liegen innerhalb der Grenzen der normalen Glukoseregulation; andernfalls ist die Remission teilweise.
• Hyperglykämie-Remission wie bei Diabetes-Remission, aber Dauer < 12 Monate.

Ein POLYCHEM (Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin und Empagliflozin) wird verwendet, um Folgendes zu verbessern:

1. Insulinsensitivität der endogenen Glukoseabgabe (EGO) und der peripheren (Muskel-)Glukoseaufnahme (PGU);
2. Beta-Zellfunktion;
3. Bioverfügbarkeit von GLP-1 und GIP. Zu diesen Wirkungen kommt die direkte glykosuritische Wirkung von EMPA hinzu; EMPA-Wirkungen auf Alphazellen und Leber (erhöhte Glukagonsekretion und EGO) können zumindest teilweise durch SITA bzw. MET/PIO ausgeglichen werden. Erhöhten Herzinsuffizienzereignissen mit PIO kann zumindest teilweise durch EMPA entgegengewirkt werden.

Bei vielen Patienten sollte POLYCHEM zu einer stabilen Euglykämie mit vernachlässigbarem Hypoglykämierisiko führen, und die Anzahl der Patienten in T2DM-Remission sollte viel höher sein als bei MET+SU. Die Untermauerung ist, dass Euglykämie die nachteiligen Wirkungen der Glucosetoxizität umkehrt und die Glucoseregulierung im nicht-diabetischen Bereich aufrechterhalten werden kann.

Wenn die Hypothese der Forscher bestätigt wird, wäre POLYCHEM eine bequeme, einfache und relativ kostengünstige Strategie, um bei einer großen Anzahl von Patienten mit neu diagnostiziertem T2DM eine Remission zu induzieren. Neue, wirksamere Therapieziele könnten eingeführt werden. Es wird erwartet, dass die Remissionsdauer die Prozesse verzögert, die zu dem mit T2DM verbundenen Risiko einer Gewebeschädigung führen. Auf der Ebene der Patientenakzeptanz sollte der Kompromiss zwischen der vollen T2DM-Belastung (Diabetes, seine Behandlung und das Risiko seiner Komplikationen) und dem Risiko eines T2DM-Rückfalls letzteres begünstigen. Auf gesellschaftlicher Ebene sollte das Erreichen einer dauerhaften Remission bei einer beträchtlichen Anzahl dieser Patienten den Anstieg der Prävalenz, Belastung und Abgaben von „aktivem“ T2DM abschwächen oder sogar aufheben.

Patienten mit neu diagnostiziertem (d. h. weniger als 6 Monate) T2DM werden in den Diabetes-Ambulanzen rekrutiert und müssen vor der Teilnahme eine informierte schriftliche Einwilligung erteilen. Nach einem Screening-Besuch (V0) werden die Patienten 1:1 randomisiert, mit Zentrumsstratifizierung durch webbasierte Datenerfassung (eCRF), um POLYCHEM oder SDC mit standardmäßiger Lebensstilintervention in beiden zu erhalten.

In beiden Armen werden die Patienten in Woche 0 (V1), Woche 16 (V2), Woche 28 (V2B, begrenzt auf eine kleine Patientenzahl) und Woche 68 (V3) nach mindestens 3 Tagen Medikamentenauswaschung geplanten Besuchen unterzogen. Die Patienten führen wöchentlich ein 6-Punkte-Blutzuckerprofil zu Hause durch. Zwischen Woche 17 und Woche 66, wenn ein Patient in Hyperglykämie-Remission einen Rückfall erleidet, wird V3 erwartet, danach wird der Patient wie in SDC behandelt und in Woche 68 bei Besuch V3B erneut bewertet.

Besuchsverfahren:

• V0: Bewertung der Eignung des Patienten, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laboruntersuchungen, falls erforderlich.
• V0S: zwischen V0 und V1; Unterschrift der schriftlichen Einwilligungserklärung und Randomisierung.
• V1, V2, V3 und V3B: Beurteilung von Anthropometrie, ambulanter Blutdruck und Herzfrequenz, WBC, Nüchternglukose, HbA1c, Lipide, AST, ALT, Kreatinin, Lipase, Urinanalyse, Mikroalbuminurie, Insulin, C-Peptid, Glucagon, GLP -1, GIP, OGTT mit Messung von 2-Stunden-Glukose, Lebensqualität (QoL) und, nur in V1, Blut für die DNA-Sammlung (letzteres für Post-hoc-Studien).
• V2B: Nüchternglukose, HbA1c, OGTT mit Messung der 2-Stunden-Glukose.

POLYCHEM-ARM: Nach V1 beginnen die Patienten mit POLYCHEM (MET titriert auf 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) für 16 Wochen, an deren Ende (V2) Patienten in Remission der Hyperglykämie sind die medikamentöse Therapie abbrechen, die anderen werden an die DEZA überwiesen. Patienten mit MET-Intoleranz werden nur mit PIO+SITA+EMPA behandelt.

SDC-ARM: Nach V1 setzen die Patienten ihre SDC für 16 Wochen fort, an deren Ende (V2) Patienten in Hyperglykämie-Remission die medikamentöse Therapie beenden, die anderen setzen die SDC fort.