Håndtering af diabetesremission efter kombineret terapi i tidlige stadier af diabetes (MIRACLE)

Hypotese: ved diagnose af T2DM resulterer et 4-måneders forløb med oral polykemoterapi (POLYCHEM), ved at involvere flere glukosesænkende mekanismer, til euglykæmi og, efter suspension, i T2DM-remission hos et klinisk signifikant højere antal patienter sammenlignet med standard diabetesbehandling (SDC).

• Diabetesremission: samtidige ikke-diabetiske værdier af fastende glucose, 2-timers glucose (efter OGTT) og HbA1c i mindst 12 måneder uden farmakologisk/kirurgisk behandling af diabetes.
• Fuldstændig remission: alle værdier af fastende glucose, 2-timers glucose og HbA1c er inden for grænserne for normal glucoseregulering; ellers er remission delvis.
• Hyperglykæmi-remission som ved diabetes-remission, men varighed <12 måneder.

Et POLYKEM (metformin, pioglitazon, sitagliptin og empagliflozin) vil blive brugt til at forbedre:

1. Insulinfølsomhed af endogent glukoseoutput (EGO) og perifert (muskel) glukoseoptagelse (PGU);
2. Beta celle funktion;
3. GLP-1 og GIP biotilgængelighed. Til disse virkninger tilføjes den direkte glykosuriske virkning af EMPA; EMPA-effekter på alfaceller og lever (øget glukagonsekretion og EGO) kan i det mindste delvist modsvares af henholdsvis SITA og MET/PIO. Øgede hjertesvigthændelser med PIO kan i det mindste delvist modvirkes af EMPA.

Hos mange patienter bør POLYCHEM resultere i stabil euglykæmi, med ubetydelig risiko for hypoglykæmi, og antallet af patienter i T2DM-remission bør være meget højere end med MET+SU. Grundlaget er, at euglykæmi reverserer de skadelige virkninger af glucosetoksicitet, og glucoseregulering kan opretholdes i det ikke-diabetiske område.

Hvis efterforskernes hypotese bevises, ville POLYCHEM være en bekvem, enkel og relativt billig strategi til at inducere remission hos et stort antal patienter med nyligt diagnosticeret T2DM. Nye, mere effektive mål for terapi kunne introduceres. Varigheden af ​​remission forventes at forsinke de processer, der resulterer i den T2DM-relaterede risiko for vævsskade. På patientacceptniveau bør afvejningen mellem den fulde T2DM-byrde (diabetes, dens pleje og risikoen for dens komplikationer) og risikoen for T2DM-tilbagefald favorisere sidstnævnte. På samfundsniveau bør opnåelse af en varig remission hos et betydeligt antal af disse patienter dæmpe eller endda annullere stigningerne i prævalens, byrde og belastning af "aktiv" T2DM.

Patienter med nydiagnosticeret (dvs. mindre end 6 måneder) T2DM vil blive rekrutteret i diabetesambulatoriet og vil give informeret skriftligt samtykke inden deltagelse. Efter et screeningsbesøg (V0) vil patienter blive randomiseret 1:1, med centerstratificering gennem webbaseret dataindsamling (eCRF), til at modtage POLYCHEM eller SDC med standard livsstilsintervention i begge.

I begge arme vil patienterne gennemgå planlagte besøg i uge 0 (V1), uge ​​16 (V2), uge ​​28 (V2B, begrænset til et lille patientantal) og uge 68 (V3), efter mindst 3 dages udvaskning af lægemidlet. Patienterne vil ugentligt udføre en 6-punkts hjemmeblodsukkerprofil. Mellem uge 17 og uge 66, hvis en patient i hyperglykæmi-remission får tilbagefald, forventes V3, hvorefter patienten vil blive behandlet som i SDC og vil blive revurderet i uge 68 i besøg V3B.

Besøgsprocedurer:

• V0: vurdering af patientens berettigelse, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser, hvis det er nødvendigt.
• V0S: mellem V0 og V1; underskrift af informeret skriftligt samtykke og randomisering.
• V1, V2, V3 og V3B: vurdering af antropometri, ambulant blodtryk og hjertefrekvens, WBC, fastende glukose, HbA1c, lipider, AST, ALT, kreatinin, lipase, urinanalyse, mikroalbuminuri, insulin, C-peptid, glucagon, GLP -1, GIP, OGTT med mål for 2-timers glukose, livskvalitet (QoL) og, kun i V1, blod til DNA-indsamling (det sidste for post hoc undersøgelser).
• V2B: fastende glukose, HbA1c, OGTT med mål for 2-timers glukose.

POLYKEM-ARM: Efter V1 vil patienter starte med POLYCHEM (MET titreret til 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) i 16 uger, ved afslutningen af ​​disse (V2) patienter i hyperglykæmi. stopper lægemiddelbehandlingen, de øvrige overføres til SDC. Patienter med MET-intolerance vil kun blive behandlet med PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Efter V1 vil patienterne fortsætte deres SDC i 16 uger, hvorefter (V2) patienter i hyperglykæmi-remission stopper medikamentbehandlingen, de andre fortsætter SDC.