Gerenciando a remissão do diabetes após terapia combinada no estágio inicial do diabetes (MIRACLE)

Hipótese: no diagnóstico de DM2, um curso de 4 meses de poliquimioterapia oral (POLYCHEM), por envolver múltiplos mecanismos de redução da glicose, resulta em euglicemia e, após a suspensão, em remissão de DM2 em um número clinicamente significativo de pacientes quando comparado ao tratamento padrão para diabetes (SDC).

• Remissão do diabetes: valores não diabéticos simultâneos de glicemia de jejum, glicemia de 2 horas (após TOTG) e HbA1c por pelo menos 12 meses sem tratamento farmacológico/cirúrgico do diabetes.
• Remissão completa: todos os valores de glicemia de jejum, glicemia de 2 horas e HbA1c estão dentro dos limites da regulação glicêmica normal; caso contrário, a remissão é parcial.
• Remissão da hiperglicemia como na remissão do diabetes, mas com duração <12 meses.

Um POLYCHEM (metformina, pioglitazona, sitagliptina e empagliflozina) será usado para melhorar:

1. Sensibilidade à insulina da produção endógena de glicose (EGO) e captação periférica (muscular) de glicose (PGU);
2. função da célula beta;
3. Biodisponibilidade de GLP-1 e GIP. A esses efeitos, soma-se a ação glicosúrica direta do EMPA; Os efeitos do EMPA nas células alfa e no fígado (aumento da secreção de glucagon e EGO) podem ser, pelo menos em parte, contrabalançados por SITA e MET/PIO, respectivamente. O aumento de eventos de insuficiência cardíaca com PIO pode ser, pelo menos em parte, neutralizado pelo EMPA.

Em muitos pacientes, o POLYCHEM deve resultar em euglicemia estável, com risco insignificante de hipoglicemia, e o número de pacientes em remissão do DM2 deve ser muito maior do que com MET+SU. A base é que a euglicemia reverte os efeitos prejudiciais da toxicidade da glicose e a regulação da glicose pode ser mantida na faixa não diabética.

Se a hipótese dos investigadores for comprovada, o POLYCHEM seria uma estratégia conveniente, simples e relativamente barata para induzir a remissão em um grande número de pacientes com DM2 recém-diagnosticado. Novos objetivos de terapia mais eficazes poderiam ser introduzidos. Espera-se que a duração da remissão atrase os processos que resultam no risco de dano tecidual relacionado ao DM2. No nível de aceitação do paciente, o trade-off entre a carga total do DM2 (diabetes, seus cuidados e o risco de suas complicações) e o risco de recaída do DM2 deve favorecer o último. No nível da sociedade, alcançar uma remissão duradoura em um número substancial desses pacientes deve atenuar, ou mesmo anular, os aumentos na prevalência, carga e pedágios de T2DM "ativo".

Pacientes com DM2 recém-diagnosticado (ou seja, com menos de 6 meses) serão recrutados nos ambulatórios de diabetes e fornecerão consentimento informado por escrito antes da participação. Após uma visita de triagem (V0), os pacientes serão randomizados 1:1, com estratificação central por meio de coleta de dados baseada na web (eCRF), para receber POLYCHEM ou SDC com intervenção de estilo de vida padrão em ambos.

Em ambos os braços, os pacientes serão submetidos a visitas planejadas na semana 0 (V1), semana 16 (V2), semana 28 (V2B, limitada a um pequeno número de pacientes) e semana 68 (V3), após pelo menos 3 dias de interrupção do medicamento. Os pacientes realizarão semanalmente um perfil de glicemia domiciliar de 6 pontos. Entre a semana 17 e a semana 66, se um paciente em remissão da hiperglicemia apresentar recaída, a V3 será antecipada, após a qual o paciente será tratado como no SDC e será reavaliado na semana 68 na visita V3B.

Procedimentos de visita:

• V0: avaliação da elegibilidade do paciente, incluindo histórico médico, exame físico e exames laboratoriais, se necessário.
• V0S: entre V0 e V1; assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido e randomização.
• V1, V2, V3 e V3B: avaliação antropométrica, pressão arterial e frequência cardíaca ambulatorial, leucócitos, glicemia de jejum, HbA1c, lipídios, AST, ALT, creatinina, lipase, análise de urina, microalbuminúria, insulina, peptídeo C, glucagon, GLP -1, GIP, TOTG com medida de glicemia de 2 horas, qualidade de vida (QoL) e, somente em V1, sangue para coleta de DNA (este último para estudos post hoc).
• V2B: glicemia de jejum, HbA1c, TOTG com medida de glicemia de 2 horas.

POLYCHEM-ARM: Após V1, os pacientes iniciarão POLYCHEM (MET titulado para 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) por 16 semanas, ao final das quais (V2) pacientes em remissão da hiperglicemia interromper a terapia medicamentosa, os demais são transferidos para SDC. Pacientes com intolerância ao MET serão tratados apenas com PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Após V1, os pacientes continuarão seu SDC por 16 semanas, ao final das quais (V2) os pacientes em remissão da hiperglicemia interrompem a terapia medicamentosa, os demais continuam o SDC.