Gestione della remissione del diabete dopo la terapia combinata nella fase iniziale del diabete (MIRACLE)

Ipotesi: alla diagnosi di T2DM, un ciclo di 4 mesi di polichemioterapia orale (POLYCHEM), coinvolgendo molteplici meccanismi di riduzione del glucosio, si traduce in euglicemia e, dopo la sospensione, nella remissione del T2DM in un numero più elevato clinicamente significativo di pazienti rispetto alla cura standard del diabete (DSC).

• Remissione del diabete: valori simultanei non diabetici di glicemia a digiuno, glicemia a 2 ore (dopo OGTT) e HbA1c per almeno 12 mesi senza trattamento farmacologico/chirurgico del diabete.
• Remissione completa: tutti i valori di glicemia a digiuno, glicemia a 2 ore e HbA1c rientrano nei limiti della normale regolazione glicemica; in caso contrario, la remissione è parziale.
• Remissione dell'iperglicemia come nella remissione del diabete, ma durata <12 mesi.

Verrà utilizzato un POLYCHEM (metformina, pioglitazone, sitagliptin ed empagliflozin) per migliorare:

1. Sensibilità all'insulina della produzione di glucosio endogeno (EGO) e dell'assorbimento di glucosio periferico (muscolare) (PGU);
2. funzione delle cellule beta;
3. Biodisponibilità di GLP-1 e GIP. A questi effetti si aggiunge l'azione glicosurica diretta dell'EMPA; Gli effetti dell'EMPA sulle cellule alfa e sul fegato (aumento della secrezione di glucagone ed EGO) possono essere, almeno in parte, controbilanciati rispettivamente da SITA e MET/PIO. L'aumento degli eventi di insufficienza cardiaca con PIO può essere, almeno in parte, neutralizzato dall'EMPA.

In molti pazienti POLYCHEM dovrebbe risultare in euglicemia stabile, con un rischio trascurabile di ipoglicemia, e il numero di pazienti in remissione del T2DM dovrebbe essere molto più alto rispetto a MET+SU. La base è che l'euglicemia inverte gli effetti dannosi della tossicità del glucosio e la regolazione del glucosio può essere mantenuta nell'intervallo non diabetico.

Se l'ipotesi degli investigatori fosse dimostrata, POLYCHEM sarebbe una strategia conveniente, semplice e relativamente poco costosa per indurre la remissione in un gran numero di pazienti con T2DM di nuova diagnosi. Potrebbero essere introdotti obiettivi terapeutici nuovi e più efficaci. Si prevede che la durata della remissione ritarderà i processi che determinano il rischio di danno tissutale correlato al T2DM. A livello di accettazione da parte del paziente, il compromesso tra l'intero onere del T2DM (diabete, la sua cura e il rischio delle sue complicanze) e il rischio di recidiva del T2DM dovrebbe favorire quest'ultimo. A livello di società, il raggiungimento di una remissione duratura in un numero considerevole di questi pazienti dovrebbe attenuare, o addirittura annullare, l'aumento della prevalenza, dell'onere e dei costi del T2DM "attivo".

I pazienti con T2DM di nuova diagnosi (vale a dire meno di 6 mesi) saranno reclutati nelle cliniche ambulatoriali per il diabete e forniranno il consenso informato scritto prima della partecipazione. Dopo una visita di screening (V0), i pazienti saranno randomizzati 1:1, con stratificazione del centro attraverso la raccolta di dati basata sul web (eCRF), per ricevere POLYCHEM o SDC con intervento sullo stile di vita standard in entrambi.

In entrambi i bracci, i pazienti saranno sottoposti a visite programmate alla settimana 0 (V1), alla settimana 16 (V2), alla settimana 28 (V2B, limitatamente a un piccolo numero di pazienti) e alla settimana 68 (V3), dopo almeno 3 giorni di sospensione del farmaco. I pazienti eseguiranno settimanalmente un profilo glicemico domiciliare a 6 punti. Tra la settimana 17 e la settimana 66, se un paziente in remissione dell'iperglicemia recidiva, V3 sarà anticipato, dopodiché il paziente sarà trattato come in SDC e sarà rivalutato alla settimana 68 nella visita V3B.

Procedure di visita:

• V0: valutazione dell'idoneità del paziente, inclusi anamnesi, esame fisico ed esami di laboratorio, se necessari.
• V0S: tra V0 e V1; firma del consenso scritto informato e randomizzazione.
• V1, V2, V3 e V3B: valutazione antropometrica, pressione arteriosa e frequenza cardiaca ambulatoriali, globuli bianchi, glicemia a digiuno, HbA1c, lipidi, AST, ALT, creatinina, lipasi, analisi delle urine, microalbuminuria, insulina, peptide C, glucagone, GLP -1, GIP, OGTT con misura della glicemia a 2 ore, qualità della vita (QoL) e, solo in V1, sangue per il prelievo del DNA (l'ultimo per gli studi post hoc).
• V2B: glicemia a digiuno, HbA1c, OGTT con misura della glicemia a 2 ore.

POLYCHEM-ARM: Dopo V1, i pazienti inizieranno POLYCHEM (MET titolato a 1000 mg b.i.d., PIO 15 mg b.i.d., SITA 100 mg q.d., EMPA 10 mg q.d.) per 16 settimane, al termine delle quali (V2) pazienti in remissione dell'iperglicemia interrompere la terapia farmacologica, gli altri vengono trasferiti alla DSC. I pazienti con intolleranza al MET saranno trattati solo con PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Dopo la V1 i pazienti continueranno la loro SDC per 16 settimane, al termine delle quali (V2) i pazienti in remissione dell'iperglicemia interrompono la terapia farmacologica, gli altri continuano la SDC.