Řízení remise diabetu po kombinované terapii v časném stadiu diabetu (MIRACLE)

Hypotéza: při diagnóze T2DM vede 4měsíční kúra perorální polychemoterapie (POLYCHEM), zapojením více mechanismů snižujících hladinu glukózy, k euglykémii a po přerušení k remisi T2DM u klinicky významně vyššího počtu pacientů ve srovnání se standardní diabetologickou péčí. (SDC).

• Remise diabetu: současné nediabetické hodnoty glukózy nalačno, 2-hodinové glukózy (po OGTT) a HbA1c po dobu nejméně 12 měsíců bez farmakologické/chirurgické léčby diabetu.
• Kompletní remise: všechny hodnoty glykémie nalačno, 2hodinové glukózy a HbA1c jsou v mezích normální regulace glukózy; jinak je remise částečná.
• Remise hyperglykémie jako u remise diabetu, ale trvání <12 měsíců.

POLYCHEM (metformin, pioglitazon, sitagliptin a empagliflozin) bude použit ke zlepšení:

1. Inzulínová citlivost endogenního výdeje glukózy (EGO) a periferního (svalového) vychytávání glukózy (PGU);
2. funkce beta buněk;
3. Biologická dostupnost GLP-1 a GIP. K těmto účinkům se přidává přímé glykosurické působení EMPA; Účinky EMPA na alfa buňky a játra (zvýšená sekrece glukagonu a EGO) mohou být alespoň částečně vyváženy SITA a MET/PIO. Zvýšený počet případů srdečního selhání s PIO může být alespoň částečně eliminován EMPA.

U mnoha pacientů by měl POLYCHEM vést ke stabilní euglykémii se zanedbatelným rizikem hypoglykémie a počet pacientů v remisi T2DM by měl být mnohem vyšší než u MET+SU. Základem je, že euglykémie ruší škodlivé účinky glukózové toxicity a regulace glukózy může být udržována v nediabetickém rozmezí.

Pokud se hypotéza vyšetřovatelů potvrdí, POLYCHEM by byl vhodnou, jednoduchou a relativně nenákladnou strategií k navození remise u velkého počtu pacientů s nově diagnostikovaným T2DM. Mohly by být zavedeny nové, účinnější cíle terapie. Očekává se, že trvání remise zpozdí procesy, které vedou k riziku poškození tkáně související s T2DM. Na úrovni akceptace pacientem by měl kompromis mezi plnou zátěží T2DM (diabetes, péče o něj a riziko jeho komplikací) a rizikem relapsu T2DM upřednostňovat druhé. Na úrovni společnosti by dosažení trvalé remise u značného počtu těchto pacientů mělo zmírnit nebo dokonce anulovat nárůst prevalence, zátěže a mýta „aktivního“ T2DM.

Pacienti s nově diagnostikovaným (tj. méně než 6 měsíců) T2DM budou zařazováni do diabetologických ambulancí a před účastí poskytnou informovaný písemný souhlas. Po screeningové návštěvě (V0) budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 se stratifikací centra prostřednictvím webového sběru dat (eCRF), aby dostali POLYCHEM nebo SDC se standardní intervencí v oblasti životního stylu u obou.

V obou ramenech budou pacienti absolvovat plánované návštěvy v týdnu 0 (V1), týdnu 16 (V2), týdnu 28 (V2B, omezeno na malý počet pacientů) a týdnu 68 (V3), po alespoň 3 dnech vymývání léku. Pacienti budou každý týden provádět 6bodový domácí profil glykémie. Mezi týdnem 17 a týdnem 66, pokud u pacienta v remisi hyperglykemie dojde k relapsu, bude očekávána V3, po které bude pacient léčen jako v SDC a bude znovu vyhodnocen v týdnu 68 při návštěvě V3B.

Procedury návštěvy:

• V0: posouzení způsobilosti pacienta, včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření, je-li třeba.
• V0S: mezi V0 a V1; podpis informovaného písemného souhlasu a randomizace.
• V1, V2, V3 a V3B: hodnocení antropometrie, ambulantního krevního tlaku a srdeční frekvence, WBC, glukózy nalačno, HbA1c, lipidů, AST, ALT, kreatininu, lipázy, analýza moči, mikroalbuminurie, inzulín, C-peptid, glukagon, GLP -1, GIP, OGTT s měřením 2-hodinové glukózy, kvality života (QoL) a pouze ve V1 krve pro odběr DNA (poslední pro post hoc studie).
• V2B: glykémie nalačno, HbA1c, OGTT s měřením 2-hodinové glukózy.

POLYCHEM-ARM: Po V1 pacienti zahájí POLYCHEM (MET titrovaný na 1000 mg dvakrát denně, PIO 15 mg dvakrát denně, SITA 100 mg dvakrát denně, EMPA 10 mg dvakrát denně) po dobu 16 týdnů, na konci (V2) remise pacientů s hyperglykémií přerušit medikamentózní terapii, ostatní jsou převedeni do SDC. Pacienti s intolerancí MET budou léčeni pouze PIO+SITA+EMPA.

SDC-ARM: Po V1 budou pacienti pokračovat v SDC po dobu 16 týdnů, na jejichž konci (V2) pacienti v remisi hyperglykemie ukončí medikamentózní terapii, ostatní pokračují v SDC.