Necitumumab 和曲妥珠单抗联合 Osimertinib 治疗难治性表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 IV 期非小细胞肺癌

纳入标准：

• 愿意并能够提供知情同意
• 经细胞学或组织学证实的非小细胞肺癌 (NSCLC)，即 IV 期（转移性），具有激活和致敏的 EGFR 突变（例如，排除外显子 20 插入突变）。 招募除外显子 19 缺失和 L858R 点突变以外的突变患者需要支持对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂敏感性的文献
• 奥希替尼取得进展。 奥希替尼必须作为试验入组前的最后一种全身治疗纳入。 这不包括接受奥希替尼联合其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或抗人表皮生长因子受体 (anti-HER) 疗法的患者
• 可测量疾病，根据 RECIST 1.1
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
• 能够吞服研究药物，对研究药物或赋形剂没有已知的不耐受，并且能够遵守研究要求
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L

• 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者，血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl])

  • 肌酐清除率可以按照机构惯例进行计算

• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN。

  • 如果患者出现谷丙转氨酶 (ALT) 升高 > 5 X ULN 和升高的总胆红素 > 2 X ULN，研究者应启动临床和实验室监测。 对于以 ALT > 3 X ULN 进入研究的患者，应在 ALT > 2 X 基线时触发监测

• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和 ALT（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN（对于肝转移参与者）。

  • 如果患者经历升高的 ALT > 5 X ULN 和升高的总胆红素 > 2 X ULN，研究者应启动临床和实验室监测。 对于以 ALT > 3 X ULN 进入研究的患者，应在 ALT > 2 X 基线时触发监测
• 白蛋白 >= 2.5 g/dL。
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，并且只要 PT 或 PTT 在预期用途的治疗范围内抗凝剂
• 在接受研究治疗前 60 天内通过经胸或经食管超声心动图测量的左心室射血分数 >= 50%

• 有生育能力的女性参与者的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 参与者的血清妊娠试验必须为阴性才有资格，并且参与者必须同意从第一次研究药物治疗到最后一次研究药物治疗后 180 天使用两种高效的避孕方法，或者的非生育潜力。 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

  • >= 45 岁并且有 > 2 年没有月经，
  • 闭经时间 < 2 年且没有子宫切除术和卵巢切除术史的参与者在筛选评估时卵泡刺激素值必须在绝经后范围内，或者
  • 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后
• 从第一次研究药物治疗到最后一次研究药物治疗后 180 天，男性参与者在与孕妇发生性关系时以及与有生育能力的女性发生性关系时必须使用避孕套。 应考虑对未怀孕且有生育潜力的女性伴侣采取避孕措施
• 男性和女性参与者必须分别同意从第一次研究药物治疗到最后一次研究药物治疗后 180 天不捐献精子或卵子
• 女性参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 180 天内不进行母乳喂养
• 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后 90 天内不献血

排除标准：

• 同时参加另一项临床研究，除非仅参加随访期或观察性研究
• 除奥希替尼外，在过去 3 周内接受过任何用于癌症治疗的化学疗法、免疫疗法、生物疗法或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。 有症状的骨转移的立体定向、姑息性放疗是可以接受的，无需冲洗。 无症状脑转移的立体定向脑放疗可接受 7 天清除
• 使用研究药物首次给药前 28 天内接受的任何研究性抗癌治疗
• 既往联合使用以下两种或多种靶向 EGFR/HER 的疗法：osimertinib (Tagrisso)、erlotinib (Tarceva)、gefitinib (Iressa)、afatinib (Gilotrif)、lapatinib (Tykerb)、neratinib (Nerlynx)、vandetanib (Caprelsa)、西妥昔单抗 (Erbitux)、曲妥珠单抗 (Herceptin)、帕妥珠单抗 (Perjeta)、ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、帕尼单抗 (Vectibix)、necitumumab (Portrazza)、达克替尼 (Vizimpro)、poziotinib 或其他被视为“研究者联合 HER 抑制治疗”
• 尚未从先前治疗的急性毒性中恢复（恢复定义为美国国家癌症研究所 [NC] 不良事件通用术语标准 [CTCAE v5.0] 等级 =< 1），但与治疗相关的脱发、感觉神经病变或实验室检查除外在其他方面满足纳入标准中规定的纳入要求的异常。 根据研究者的判断，其他不构成安全风险的 2 级或以下毒性是可以接受的
• 已知的小细胞肺癌或小细胞转化
• 患者对任何治疗成分有已知的过敏/超敏反应史或对其中一种治疗有任何其他禁忌症
• 当前临床相关冠状动脉疾病的病史或证据 >= 加拿大心血管学会心绞痛分级量表的 III 级或目前不受控制的充血性心力衰竭 >= 纽约心脏协会定义的 III 级，或需要药物治疗的不稳定心律失常（心房如果临床稳定，则允许颤动）
• 患者在研究入组前 6 个月内经历过心肌梗塞
• 患者有任何持续或活动性感染，包括活动性结核病或已知的人类免疫缺陷病毒感染，或需要使用肠外抗微生物剂的活动性、有临床意义的感染，或 NCI CTCAE (v5.0) 分级 > 2入学前14天
• 患者怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 180 天
• 进行性或有症状的脑转移。 允许接受放射治疗、无症状且使用稳定或递减剂量的类固醇治疗的脑转移。 排除软脑膜病
• 严重的伴随疾病或器官功能受损，包括随机分组前 3 周内的大手术
• IV 营养要求（入学时）
• 研究开始后 2 年内有另一种癌症病史，完全治疗的癌症除外，这些癌症不太可能影响研究治疗的安全性或疗效评估，包括早期乳腺癌、前列腺癌、非黑色素瘤皮肤癌、甲状腺癌、宫颈癌或子宫内膜癌
• 胃肠道疾病影响吸收
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，不得将参与者视为不良医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 患者不愿意或不能遵守方案
• 研究者或申办者认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况
• 入组前 3 个月内有动脉或静脉血栓栓塞史。 如果患者接受了适当的抗凝治疗，则在研究入组前 3 个月以上有静脉血栓栓塞病史的患者可以入组
• 最近（入组前 30 天内）或同时接种黄热病疫苗