Necitumumab og Trastuzumab i kombination med Osimertinib til behandling af refraktær epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-muteret fase IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give informeret samtykke
• Cytologisk eller histologisk bekræftet ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), det vil sige stadium IV (metastatisk), med en aktiverende og sensibiliserende EGFR-mutation (f.eks. er exon 20-insertionsmutationer udelukket). Indskrivning af patienter med andre mutationer end exon 19-deletion og L858R-punktmutationen kræver litteratur, der understøtter følsomhed over for EGFR-tyrosinkinasehæmmere
• Fremskridt på osmertinib. Osimertinib skal have været inkluderet som den sidste systemiske terapi før optagelse i forsøget. Dette udelukker patienter, der fik osimertinib i kombination med anden EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller anti-human epidermal vækstfaktorreceptor (anti-HER) behandling
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• I stand til at sluge undersøgelseslægemidlerne, har ingen kendt intolerance over for undersøgelseslægemidler eller hjælpestoffer og i stand til at overholde undersøgelseskravene
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (Glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl])

  • Kreatininclearance kan beregnes efter institutionel praksis

• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN.

  • Hvis en patient oplever forhøjet alaninaminotransferase (ALT) > 5 X ULN og forhøjet total bilirubin > 2 X ULN, bør klinisk monitorering og laboratorieovervågning påbegyndes af investigator. For patienter, der går ind i studiet med ALAT > 3 X ULN, bør monitorering udløses ved ALT > 2 X baseline

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og ALT (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for deltagere med levermetastaser.

  • Hvis en patient oplever forhøjet ALAT > 5 X ULN og forhøjet total bilirubin > 2 X ULN, bør klinisk monitorering og laboratorieovervågning påbegyndes af investigator. For patienter, der går ind i studiet med ALAT > 3 X ULN, bør monitorering udløses ved ALT > 2 X baseline
• Albumin >= 2,5 g/dL.
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og da kun så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 50 % målt ved transthorax eller transøsofagealt ekkokardiogram inden for 60 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling

• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Serumgraviditetstesten skal være negativ, for at deltageren er kvalificeret, og deltageren skal acceptere at bruge to yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for den første lægemiddelbehandling af undersøgelsen til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen, eller være af ikke-fertilitet. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • >= 45 år og ikke haft menstruation i > 2 år,
  • Deltagere, der har været amenorrhoe i < 2 år uden en historie med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område ved screeningsevaluering, eller
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering
• Mandlige deltagere skal bruge kondom, når de har sex med en gravid kvinde, og når de har sex med en kvinde i den fødedygtige alder fra tidspunktet for den første lægemiddelbehandling af undersøgelsen til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen. Prævention bør overvejes for en ikke-gravid kvindelig partner i den fødedygtige alder
• Mandlige og kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at donere henholdsvis sæd eller æg fra den første undersøgelses-lægemiddelbehandling til 180 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddelbehandling
• Kvindelige deltagere skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltagerne skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre den kun er tilmeldt i opfølgningsperioden eller en observationsundersøgelse
• Enhver kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling inden for de foregående 3 uger, bortset fra osimertinib. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Stereotaktisk, palliativ stråling til symptomatiske knoglemetastaser er acceptabel uden udvaskning. Stereotaktisk hjernestråling til asymptomatiske hjernemetastaser er acceptabel med en 7 dages udvaskning
• Brug af enhver forsøgsbehandling mod kræft modtaget inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler
• Tidligere behandling med kombinationen af ​​to eller flere af følgende terapier, der er rettet mod EGFR/HER: osimertinib (Tagrisso), erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), lapatinib (Tykerb), neratinib (Nerlynx), vandetanib (Caprelsa), cetuximab (Erbitux), trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta), ado-trastuzumab emtansin (Kadcyla), panitumumab (Vectibix), necitumumab (Portrazza), dacomitinib (Vizimpro), anden kombination, der anses for " eller kombineret HER-hæmningsterapi" af investigator
• Er ikke kommet sig (restitution er defineret som National Cancer Institute [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] grad =< 1) fra den akutte toksicitet fra tidligere behandling, undtagen behandlingsrelateret alopeci, sensorisk neuropati eller laboratorie abnormiteter, der i øvrigt opfylder inklusionskravene angivet i inklusionskriteriet. Andre toksiciteter af grad 2 eller mindre, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er acceptable
• Kendt småcellet lungekræft eller småcellet transformation
• Patienten har en kendt allergi/historie med overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​behandlingskomponenterne eller enhver anden kontraindikation til en af ​​de administrerede behandlinger
• Anamnese eller bevis for aktuel klinisk relevant koronararteriesygdom >= grad III af Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale eller ukontrolleret kongestiv hjertesvigt af nuværende >= klasse III som defineret af New York Heart Association, eller ustabil hjertearytmi, der kræver medicin (atriel fibrillering er tilladt, hvis den er klinisk stabil)
• Patienten har oplevet myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Patienten har en igangværende eller aktiv infektion, herunder aktiv tuberkulose eller kendt infektion med human immundefektvirus, eller aktiv, klinisk signifikant infektion, der kræver brug af parenterale antimikrobielle midler, eller grad > 2 af NCI CTCAE (v5.0) inden for 14 dage før tilmelding
• Patienten er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Progressive eller symptomatiske hjernemetastaser. Hjernemetastaser, der er blevet bestrålet, er asymptomatiske, og på en stabil eller faldende dosis af steroider er tilladt. Leptomeningeal sygdom er udelukket
• Alvorlig ledsagende lidelse eller nedsat organfunktion, herunder større operation inden for 3 uger før randomisering
• Krav til IV alimentation (på tidspunktet for tilmelding)
• Anamnese med en anden kræftsygdom inden for 2 år efter påbegyndelse af undersøgelsen, med undtagelse af fuldt behandlede kræftformer, der usandsynligt vil påvirke vurderingen af ​​undersøgelsesbehandlingens sikkerhed eller effektivitet, herunder bryst-, prostata-, ikke-melanomatøs hud, skjoldbruskkirtel-, livmoderhals- eller endometriecancer.
• Gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen
• Deltagerne må ikke betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienten er uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen
• Enhver tilstand, der efter investigatorens eller sponsorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Anamnese med arteriel eller venøs tromboembolisme inden for 3 måneder før studieindskrivning. Patienter med en anamnese med venøs tromboemboli mere end 3 måneder før studieindskrivning kan optages, hvis de er passende antikoaguleret
• Nylig (inden for 30 dage før tilmelding) eller samtidig gul feber-vaccination