Нецитумумаб и трастузумаб в комбинации с осимертинибом для лечения рефрактерного немелкоклеточного рака легкого IV стадии с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)

Критерии включения:

• Желание и возможность дать информированное согласие
• Цитологически или гистологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), то есть стадия IV (метастатическая), с активирующей и сенсибилизирующей мутацией EGFR (например, мутации вставки экзона 20 исключены). Для включения пациентов с мутациями, отличными от делеции экзона 19 и точечной мутации L858R, требуются литературные данные, подтверждающие чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR.
• Прогрессировал на осимертинибе. Осимертиниб должен быть включен в качестве последней системной терапии перед включением в исследование. Сюда не входят пациенты, которые получали осимертиниб в комбинации с другими ингибиторами EGFR-тирозинкиназы (TKI) или терапией, направленной против рецептора эпидермального фактора роста человека (анти-HER).
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Способен проглатывать исследуемые препараты, не имеет известной непереносимости исследуемых препаратов или вспомогательных веществ и способен соблюдать требования исследования.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 50 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина). или клиренс креатинина [CrCl])

  • Клиренс креатинина может быть рассчитан в соответствии с институциональной практикой.

• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН.

  • Если у пациента наблюдается повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 5 х ВГН и повышение общего билирубина > 2 х ВГН, исследователь должен инициировать клинический и лабораторный мониторинг. Для пациентов, вступающих в исследование с уровнем АЛТ > 3 х ВГН, мониторинг следует начинать при повышении АЛТ > 2 х исходного уровня.

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и АЛТ (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для участников с метастазами в печень.

  • Если у пациента наблюдается повышенный уровень АЛТ > 5 х ВГН и повышенный общий билирубин > 2 х ВГН, исследователь должен инициировать клинический и лабораторный мониторинг. Для пациентов, вступающих в исследование с уровнем АЛТ > 3 х ВГН, мониторинг следует начинать при повышении АЛТ > 2 х исходного уровня.
• Альбумин >= 2,5 г/дл.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 х ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, и только до тех пор, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты
• Фракция выброса левого желудочка >= 50% по данным трансторакальной или чреспищеводной эхокардиограммы в течение 60 дней до начала лечения.

• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, чтобы участница имела право на участие, и участница должна согласиться использовать два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью с момента первого лечения исследуемым препаратом до 180 дней после последнего лечения исследуемым препаратом, или быть недетородного потенциала. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  • >= 45 лет и отсутствие менструаций > 2 лет,
  • Участники с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке, или
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб
• Участники мужского пола должны использовать презерватив при сексе с беременной женщиной и при сексе с женщиной детородного возраста с момента первого лечения исследуемым препаратом до 180 дней после последнего лечения исследуемым препаратом. Контрацепция должна быть рассмотрена для небеременной женщины-партнера детородного возраста.
• Участники мужского и женского пола должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетку, соответственно, с момента первого лечения исследуемым препаратом до 180 дней после последнего лечения исследуемым препаратом.
• Участники женского пола должны согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только оно не включено только в период наблюдения или обсервационное исследование.
• Любая химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака в предшествующие 3 недели, кроме осимертиниба. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии). Стереотаксическое паллиативное облучение при симптоматических костных метастазах допустимо без вымывания. Стереотаксическое облучение головного мозга при бессимптомных метастазах в головной мозг приемлемо с 7-дневным вымыванием.
• Использование любой исследуемой противоопухолевой терапии, полученной в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
• Предшествующее лечение комбинацией двух или более из следующих видов терапии, нацеленных на EGFR/HER: осимертиниб (Tagrisso), эрлотиниб (Tarceva), гефитиниб (Iressa), афатиниб (Gilotrif), лапатиниб (Tykerb), нератиниб (Nerlynx), вандетаниб (Капрелса), цетуксимаб (Эрбитукс), трастузумаб (Герцептин), пертузумаб (Перьета), адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила), панитумумаб (Вектибикс), нецитумумаб (Портрацца), дакомитиниб (Визимпро), позиотиниб или другая комбинация, считающаяся « комбинированная HER-ингибирующая терапия» исследователя
• Не восстановился (выздоровление определяется как Национальный институт рака [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] степень = < 1) от острой токсичности предшествующей терапии, за исключением связанной с лечением алопеции, сенсорной невропатии или лабораторных аномалии, в остальном отвечающие требованиям включения, указанным в критерии включения. Допускаются другие виды токсичности 2-й степени или ниже, не представляющие риска для безопасности на основании суждения исследователя.
• Известный мелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточная трансформация
• Пациент имеет известную аллергию/реакцию гиперчувствительности в анамнезе на любой из компонентов лечения или любое другое противопоказание к одному из назначенных методов лечения.
• Анамнез или данные о текущей клинически значимой ишемической болезни сердца >= III степени по шкале оценки стенокардии Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность в настоящее время >= класса III по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или нестабильная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (предсердная фибрилляция разрешена, если клинически стабильна)
• Пациент перенес инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• У пациента есть какая-либо текущая или активная инфекция, включая активный туберкулез или известную инфекцию вирусом иммунодефицита человека, или активную, клинически значимую инфекцию, требующую применения парентеральных противомикробных препаратов, или степень > 2 по NCI CTCAE (v5.0) в пределах за 14 дней до регистрации
• Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы пробного лечения.
• Прогрессирующие или симптоматические метастазы в головной мозг. Метастазы в головной мозг, подвергшиеся облучению, протекают бессимптомно и на стабильной или уменьшающейся дозе стероидов допускаются. Лептоменингиальная болезнь исключена.
• Серьезное сопутствующее расстройство или нарушение функции органов, включая серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до рандомизации
• Требование к внутривенному питанию (на момент зачисления)
• История другого рака в течение 2 лет после начала исследования, за исключением полностью излеченных видов рака, которые вряд ли повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого лечения, включая ранние стадии рака молочной железы, предстательной железы, немеланоматозной кожи, щитовидной железы, шейки матки или эндометрия.
• Желудочно-кишечные расстройства, влияющие на всасывание
• Участники не должны рассматриваться как группа низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациент не желает или не может соблюдать протокол
• Любое условие, которое, по мнению исследователя или спонсора, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
• История артериальной или венозной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты с венозной тромбоэмболией в анамнезе более 3 месяцев до включения в исследование могут быть включены в исследование, если они получают адекватную антикоагулянтную терапию.
• Недавняя (в течение 30 дней до зачисления) или одновременная вакцинация против желтой лихорадки