Necitumumab e Trastuzumab in combinazione con Osimertinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule refrattario al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) mutato in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso informato
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato citologicamente o istologicamente, cioè stadio IV (metastatico), con una mutazione attivante e sensibilizzante dell'EGFR (ad esempio, sono escluse le mutazioni di inserzione dell'esone 20). L'arruolamento di pazienti con mutazioni diverse dalla delezione dell'esone 19 e dalla mutazione puntiforme L858R richiede letteratura a supporto della sensibilità agli inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR
• Progressione con osimertinib. Osimertinib deve essere stato incluso come ultima terapia sistemica prima dell'arruolamento nello studio. Ciò esclude i pazienti che hanno ricevuto osimertinib in combinazione con un altro inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR o una terapia anti-recettore del fattore di crescita epidermico umano (anti-HER)
• Malattia misurabile, secondo RECIST 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• In grado di ingerire i farmaci dello studio, non ha intolleranza nota ai farmaci o agli eccipienti dello studio e in grado di soddisfare i requisiti dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 50 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o clearance della creatinina [CrCl])

  • La clearance della creatinina può essere calcolata seguendo le pratiche istituzionali

• Bilirubina totale sierica =< 1,5 X ULN O bilirubina diretta =< ULN.

  • Se un paziente presenta livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) > 5 X ULN e livelli elevati di bilirubina totale > 2 X ULN, il monitoraggio clinico e di laboratorio deve essere avviato dallo sperimentatore. Per i pazienti che accedono allo studio con ALT > 3 X ULN, il monitoraggio deve essere avviato a ALT > 2 X basale

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e ALT (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche.

  • Se un paziente presenta livelli elevati di ALT > 5 X ULN e livelli elevati di bilirubina totale > 2 X ULN, lo sperimentatore deve iniziare il monitoraggio clinico e di laboratorio. Per i pazienti che accedono allo studio con ALT > 3 X ULN, il monitoraggio deve essere avviato a ALT > 2 X basale
• Albumina >= 2,5 g/dL.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, e solo finché PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% misurata mediante ecocardiogramma transtoracico o transesofageo entro 60 giorni prima di ricevere il trattamento in studio

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché il partecipante sia idoneo e il partecipante deve accettare di utilizzare due metodi di controllo delle nascite altamente efficaci dal momento del primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio, o essere di potenziale non fertile. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • >= 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni da > 2 anni,
  • Le partecipanti che sono state amenorroiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione di screening, o
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica
• I partecipanti di sesso maschile devono usare un preservativo quando fanno sesso con una donna incinta e quando fanno sesso con una donna in età fertile dal momento del primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio. La contraccezione dovrebbe essere presa in considerazione per una partner femminile non incinta in età fertile
• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono accettare di non donare sperma o ovociti, rispettivamente, dal primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio
• Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• I partecipanti devono accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non sia arruolato solo nel periodo di follow-up o in uno studio osservazionale
• Qualsiasi terapia chemioterapica, immunoterapica, biologica o ormonale per il trattamento del cancro nelle 3 settimane precedenti, diversa da osimertinib. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Le radiazioni palliative stereotassiche per le metastasi ossee sintomatiche sono accettabili senza un washout. La radiazione cerebrale stereotassica per le metastasi cerebrali asintomatiche è accettabile con un washout di 7 giorni
• Uso di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale ricevuta entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio
• Precedente trattamento con la combinazione di due o più delle seguenti terapie mirate all'EGFR/HER: osimertinib (Tagrisso), erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), lapatinib (Tykerb), neratinib (Nerlynx), vandetanib (Caprelsa), cetuximab (Erbitux), trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta), ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), panitumumab (Vectibix), necitumumab (Portrazza), dacomitinib (Vizimpro), poziotinib o altra combinazione considerata " terapia combinata HER-inibizione" da parte dello sperimentatore
• Non si è ripreso (il recupero è definito come National Cancer Institute [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] grado =< 1) dalle tossicità acute della terapia precedente, eccetto alopecia correlata al trattamento, neuropatia sensoriale o test di laboratorio anomalie che soddisfano altrimenti i requisiti di inclusione indicati nel criterio di inclusione. Sono accettabili altre tossicità di grado 2 o inferiore che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
• Carcinoma polmonare a piccole cellule noto o trasformazione a piccole cellule
• Il paziente ha una nota allergia/storia di reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento o qualsiasi altra controindicazione a uno dei trattamenti somministrati
• Anamnesi o evidenza di malattia coronarica attuale clinicamente rilevante >= grado III secondo la Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale o insufficienza cardiaca congestizia incontrollata di attuale >= classe III come definita dalla New York Heart Association, o aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci (atriale la fibrillazione è consentita se clinicamente stabile)
• Il paziente ha avuto un infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Il paziente ha un'infezione in corso o attiva, inclusa la tubercolosi attiva o un'infezione nota con il virus dell'immunodeficienza umana, o un'infezione attiva, clinicamente significativa che richiede l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale, o grado > 2 secondo NCI CTCAE (v5.0) entro 14 giorni prima dell'iscrizione
• Il paziente è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Metastasi cerebrali progressive o sintomatiche. Le metastasi cerebrali che sono state irradiate, sono asintomatiche e sono consentite con una dose stabile o decrescente di steroidi. La malattia leptomeningea è esclusa
• - Grave disturbo di accompagnamento o compromissione della funzione d'organo, incluso intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della randomizzazione
• Requisito per l'alimentazione IV (al momento dell'iscrizione)
• Storia di un altro tumore entro 2 anni dall'inizio dello studio, ad eccezione dei tumori completamente trattati che difficilmente influiranno sulla valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio, inclusi carcinoma mammario, prostatico, cutaneo non melanomatoso, tiroideo, cervicale o endometriale in stadio iniziale
• Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento
• I partecipanti non devono essere considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Paziente che non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
• Storia di tromboembolia arteriosa o venosa entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con una storia di tromboembolia venosa oltre 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio possono essere arruolati se sono adeguatamente anticoagulati
• Vaccinazione contro la febbre gialla recente (entro 30 giorni prima dell'arruolamento) o concomitante