Necitumumab und Trastuzumab in Kombination mit Osimertinib zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV mit refraktärem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) mutiert

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Zytologisch oder histologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), d. h. Stadium IV (metastasiert), mit einer aktivierenden und sensibilisierenden EGFR-Mutation (z. B. Exon 20-Insertionsmutationen sind ausgeschlossen). Die Aufnahme von Patienten mit anderen Mutationen als der Exon-19-Deletion und der L858R-Punktmutation erfordert Literatur, die die Empfindlichkeit gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren unterstützt
• Fortschreiten unter Osimertinib. Osimertinib muss als letzte systemische Therapie vor Studieneinschluss eingeschlossen worden sein. Dies schließt Patienten aus, die Osimertinib in Kombination mit anderen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder einer Therapie gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Anti-HER) erhalten haben
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Kann die Studienmedikamente schlucken, hat keine bekannte Unverträglichkeit von Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen und ist in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l

• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (Anstelle von Kreatinin kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden oder Kreatinin-Clearance [CrCl])

  • Die Kreatinin-Clearance kann nach institutionellen Praktiken berechnet werden

• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN.

  • Wenn bei einem Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) > 5 x ULN und erhöhtes Gesamtbilirubin > 2 x ULN auftritt, sollte eine klinische und Laborüberwachung durch den Prüfarzt eingeleitet werden. Bei Patienten, die mit ALT > 3 x ULN in die Studie aufgenommen werden, sollte die Überwachung bei ALT > 2 x Ausgangswert ausgelöst werden

• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und ALT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen.

  • Wenn bei einem Patienten erhöhte ALT > 5 x ULN und erhöhtes Gesamtbilirubin > 2 x ULN auftreten, sollte eine klinische und Laborüberwachung durch den Prüfarzt eingeleitet werden. Bei Patienten, die mit ALT > 3 x ULN in die Studie aufgenommen werden, sollte die Überwachung bei ALT > 2 x Ausgangswert ausgelöst werden
• Albumin >= 2,5 g/dl.
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, und dann nur, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von liegen Antikoagulanzien
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 %, gemessen mittels transthorakalem oder transösophagealem Echokardiogramm innerhalb von 60 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung

• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Der Serum-Schwangerschaftstest muss negativ sein, damit die Teilnehmerin teilnahmeberechtigt ist, und die Teilnehmerin muss zustimmen, zwei hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament anzuwenden oder zu sein von nicht gebärfähigem Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • >= 45 Jahre alt und hat seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr,
  • Teilnehmer, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen, oder
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tubenligatur
• Männliche Teilnehmer müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament beim Sex mit einer schwangeren Frau und beim Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Bei einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter sollte eine Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, ab der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament kein Sperma bzw. keine Eizellen zu spenden
• Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, sie wurde nur in den Nachbeobachtungszeitraum oder eine Beobachtungsstudie eingeschrieben
• Jede Chemotherapie, Immuntherapie, Biologika oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung in den letzten 3 Wochen, außer Osimertinib. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Stereotaktische, palliative Bestrahlung bei symptomatischen Knochenmetastasen ist ohne Auswaschung akzeptabel. Eine stereotaktische Bestrahlung des Gehirns bei asymptomatischen Hirnmetastasen ist mit einem 7-tägigen Washout akzeptabel
• Verwendung einer in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Vorherige Behandlung mit der Kombination von zwei oder mehreren der folgenden Therapien, die auf EGFR/HER abzielen: Osimertinib (Tagrisso), Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa), Afatinib (Gilotrif), Lapatinib (Tykerb), Neratinib (Nerlynx), Vandetanib (Caprelsa), Cetuximab (Erbitux), Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab (Perjeta), Ado-Trastuzumab Emtansine (Kadcyla), Panitumumab (Vectibix), Necitumumab (Portrazza), Dacomitinib (Vizimpro), Poziotinib oder eine andere Kombination, die als „ kombinierte HER-Hemmungstherapie“ durch den Prüfarzt
• Hat sich nicht von den akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt (Erholung ist definiert als National Cancer Institute [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] Grad =< 1), mit Ausnahme von behandlungsbedingter Alopezie, sensorischer Neuropathie oder Labor Anomalien, die ansonsten die Einschlusskriterien des Einschlusskriteriums erfüllen. Andere Toxizitäten des Grades 2 oder niedriger, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel
• Bekannter kleinzelliger Lungenkrebs oder kleinzellige Transformation
• Der Patient hat eine bekannte Allergie / Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf einen der Behandlungsbestandteile oder eine andere Kontraindikation für eine der verabreichten Behandlungen
• Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen klinisch relevanten koronaren Herzkrankheit >= Grad III nach der Angina-Grading-Skala der Canadian Cardiovascular Society oder unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz der aktuellen >= Klasse III, wie von der New York Heart Association definiert, oder instabile Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (atrial Flimmern ist zulässig, wenn klinisch stabil)
• Der Patient erlitt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss einen Myokardinfarkt
• Der Patient hat eine laufende oder aktive Infektion, einschließlich aktiver Tuberkulose oder einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, oder eine aktive, klinisch signifikante Infektion, die die Verwendung von parenteralen antimikrobiellen Mitteln erfordert, oder Grad > 2 gemäß NCI CTCAE (v5.0) innerhalb 14 Tage vor der Anmeldung
• Die Patientin ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Progressive oder symptomatische Hirnmetastasen. Hirnmetastasen, die bestrahlt wurden, asymptomatisch sind und bei einer stabilen oder abnehmenden Dosis von Steroiden erlaubt sind. Eine leptomeningeale Erkrankung ist ausgeschlossen
• Schwerwiegende Begleiterkrankung oder beeinträchtigte Organfunktion, einschließlich größerer Operationen innerhalb von 3 Wochen vor Randomisierung
• Bedarf an IV-Verpflegung (zum Zeitpunkt der Immatrikulation)
• Vorgeschichte eines anderen Krebses innerhalb von 2 Jahren nach Studienbeginn, mit Ausnahme von vollständig behandelten Krebsarten, die die Bewertung der Studienbehandlungssicherheit oder -wirksamkeit wahrscheinlich nicht beeinflussen, einschließlich Brust-, Prostata-, nicht-melanomatöser Haut-, Schilddrüsen-, Gebärmutterhals- oder Endometriumkrebs im Frühstadium
• Gastrointestinale Störung, die die Resorption beeinträchtigt
• Die Teilnehmer dürfen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als ein geringes medizinisches Risiko angesehen werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet
• Der Patient ist nicht willens oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Arterielle oder venöse Thromboembolie in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss. Patienten mit einer venösen Thromboembolie in der Vorgeschichte, die länger als 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie zurückliegt, können aufgenommen werden, wenn sie angemessen antikoaguliert sind
• Kürzlich (innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung) oder gleichzeitige Gelbfieberimpfung