Necitumumab és trastuzumab osimertinibbel kombinációban a refrakter epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutált IV. stádiumú, nem kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni
• Citológiailag vagy szövettanilag igazolt nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), azaz IV. stádium (metasztatikus), aktiváló és érzékenyítő EGFR mutációval (például a 20-as exon inszerciós mutációi kizártak). A 19-es exon deléciótól és az L858R pontmutációtól eltérő mutációjú betegek bevonásához olyan szakirodalomra van szükség, amely alátámasztja az EGFR tirozin kináz gátlókkal szembeni érzékenységet
• Előrehaladt az osimertinib. Az osimertinibet az utolsó szisztémás terápiaként kell szerepeltetni a vizsgálatba való felvétel előtt. Ez nem tartalmazza azokat a betegeket, akik osimertinibet más EGFR-tirozin-kináz-gátlóval (TKI) vagy anti-humán epidermális növekedési faktor receptor (anti-HER) terápiával kombinálva kaptak.
• Mérhető betegség, a RECIST 1.1 szerint
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Képes lenyelni a vizsgált gyógyszereket, nincs ismert intoleranciája a vizsgált gyógyszerekre vagy segédanyagokra, és képes megfelelni a vizsgálati követelményeknek
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l

• A szérum kreatinin = < 1,5-szöröse a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance >= 50 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin helyett vagy kreatinin-clearance [CrCl])

  • A kreatinin-clearance az intézményi gyakorlatot követve számítható ki

• Szérum összbilirubin =< 1,5 X ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN.

  • Ha egy betegnél az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje a normálérték felső határának felső határának 5-szöröse feletti és az összbilirubinszintje a normálérték felső határának 2-szerese felett van, a vizsgálónak klinikai és laboratóriumi monitorozást kell kezdeményeznie. Azoknál a betegeknél, akik olyan betegeknél jelentkeznek be a vizsgálatba, akiknek az ALT értéke > 3-szorosa a normálérték felső határának, a monitorozást akkor kell elindítani, ha az ALT > 2-szerese a kiindulási értéknek.

• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT]) és ALT (szérum glutamát piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN VAGY = < 5 X ULN a májmetasztázisokkal rendelkező résztvevőknél.

  • Ha egy betegnél a normálérték felső határának 5-szörösénél magasabb ALT-értéket és a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó összbilirubinszintet észlelnek, a vizsgálónak klinikai és laboratóriumi monitorozást kell kezdeményeznie. Azoknál a betegeknél, akik olyan betegeknél jelentkeznek be a vizsgálatba, akiknek az ALT értéke > 3-szorosa a normálérték felső határának, a monitorozást akkor kell elindítani, ha az ALT > 2-szerese a kiindulási értéknek.
• Albumin >= 2,5 g/dl.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, és csak addig, amíg a PT vagy PTT a tervezett felhasználás terápiás tartományán belül van. antikoagulánsok
• A bal kamrai ejekciós frakció >= 50%, transthoracalis vagy transesophagealis echocardiogrammal mérve a vizsgálati kezelést megelőző 60 napon belül

• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy a résztvevő jogosult legyen, és a résztvevőnek el kell fogadnia két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert az első vizsgált gyógyszeres kezeléstől az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 180 napig, vagy nem fogamzóképes. A nem fogamzóképes potenciált a következőképpen határozzák meg (nem egészségügyi okokból):

  • >= 45 éves, és több mint 2 éve nem volt menstruációja,
  • Azoknál a résztvevőknél, akik 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeásban szenvedtek méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, a szűrés értékelése során a tüszőstimuláló hormon értékkel a postmenopauzális tartományban kell lennie, vagy
  • Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés
• A férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk, ha terhes nővel és fogamzóképes nővel szexelnek, az első vizsgálati gyógyszeres kezeléstől az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 180 napig. Fogamzásgátlást kell fontolóra venni a fogamzóképes korú, nem terhes nőpartnerek esetében
• A férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy az első vizsgálati gyógyszeres kezeléstől az utolsó vizsgálati gyógyszeres kezelést követő 180 napig nem adnak spermát vagy petesejtet.
• A női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 180 napig
• A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak vért a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha csak a követési időszakban vagy megfigyeléses vizsgálatban vették fel
• Bármilyen kemoterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére az elmúlt 3 hétben, az osimertinib kivételével. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség és hormonpótló terápia) elfogadható. A tünetekkel járó csontmetasztázisok sztereotaktikus, palliatív besugárzása kimosás nélkül is elfogadható. Sztereotaktikus agysugárzás a tünetmentes agyi áttétek esetén 7 napos kimosással elfogadható
• Bármely vizsgálati rákellenes terápia alkalmazása, amelyet a vizsgált gyógyszerek első adagját megelőző 28 napon belül kaptak
• Előzetes kezelés a következő, EGFR/HER-t célzó terápia kettő vagy több kombinációjával: osimertinib (Tagrisso), erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), lapatinib (Tykerb), neratinib (Nerlynx), vandetanib (Caprelsa), cetuximab (Erbitux), trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta), ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), panitumumab (Vectibix), necitumumab (Portrazza), dacomitinib (Vizimpro), vagy más dezotinib kombinációként kombinált HER-gátlásos terápia" a vizsgáló által
• Nem gyógyult fel (a felépülést a National Cancer Institute [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] fokozata =< 1) határozza meg az előző terápia akut toxicitásaiból, kivéve a kezeléssel összefüggő alopeciát, szenzoros neuropátiát vagy laboratóriumi vizsgálatokat. olyan rendellenességek, amelyek egyébként megfelelnek a befogadási kritériumban meghatározott felvételi követelményeknek. Egyéb 2. vagy annál kisebb fokozatú toxicitás, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható
• Ismert kissejtes tüdőrák vagy kissejtes átalakulás
• A betegnek ismert allergiája/kórtörténetében túlérzékenységi reakció szerepel a kezelés bármely összetevőjével szemben, vagy bármely egyéb ellenjavallat van az alkalmazott kezelések valamelyikére
• Jelenlegi klinikailag jelentős koszorúér-betegség előzményei vagy bizonyítékai >= III fokozat a Canadian Cardiovascular Society szerint Angina Grading Scale vagy a jelenlegi >= a New York Heart Association által meghatározott III. osztályú, kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség, vagy gyógyszeres kezelést igénylő instabil szívritmuszavar (pitvari). fibrilláció megengedett, ha klinikailag stabil)
• A páciens a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül szívinfarktust szenvedett
• A betegnek bármilyen folyamatban lévő vagy aktív fertőzése van, beleértve az aktív tuberkulózist vagy a humán immunhiány vírus által okozott ismert fertőzést, vagy olyan aktív, klinikailag jelentős fertőzésben szenved, amely parenterális antimikrobiális szerek alkalmazását igényli, vagy az NCI CTCAE (v5.0) 2-es fokozata felett van. 14 nappal a jelentkezés előtt
• A beteg terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen vagy gyermeket szüljön, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 180 napig
• Progresszív vagy tünetekkel járó agyi metasztázisok. A besugárzott, tünetmentes, stabil vagy csökkenő szteroid dózisú agyi metasztázisok megengedettek. A leptomeningealis betegség kizárt
• Súlyos kísérő rendellenesség vagy károsodott szervfunkció, beleértve a randomizálás előtti 3 héten belüli nagy műtétet
• IV. étkezés követelménye (beiratkozáskor)
• Más rák előfordulása a vizsgálat megkezdését követő 2 éven belül, kivéve azokat a teljesen kezelt rákot, amelyek valószínűleg nem befolyásolják a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, beleértve a korai stádiumú emlő-, prosztata-, nem melanomás bőr-, pajzsmirigy-, méhnyak- vagy endometriumrákot
• A felszívódást befolyásoló gyomor-bélrendszeri rendellenesség
• A résztvevők nem tekinthetők alacsony egészségügyi kockázatnak súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a kontrollálatlan súlyos rohamzavar, az instabil gerincvelő-kompresszió, a vena cava superior szindróma vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• A beteg nem akarja vagy nem tudja betartani a protokollt
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló vagy a megbízó véleménye szerint megzavarná a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését.
• Artériás vagy vénás thromboembolia a kórelőzményében a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében vénás thromboembolia szerepel a vizsgálatba való felvétel előtt több mint 3 hónappal, be lehet vonni, ha megfelelően antikoaguláns kezelésben részesülnek.
• Legutóbbi (a beiratkozás előtt 30 napon belül) vagy egyidejű sárgaláz elleni oltás