Necitumumab a trastuzumab v kombinaci s osimertinibem k léčbě refrakterního epidermálního růstového faktoru (EGFR) mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas
• Cytologicky nebo histologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), tj. stadium IV (metastatický), s aktivační a senzibilizující mutací EGFR (např. inzerční mutace exonu 20 jsou vyloučeny). Zařazení pacientů s jinými mutacemi než je delece exonu 19 a bodová mutace L858R vyžaduje literaturu podporující citlivost na inhibitory tyrozinkinázy EGFR
• Pokrok na osimertinibu. Osimertinib musí být zařazen jako poslední systémová léčba před zařazením do studie. To nezahrnuje pacienty, kteří dostávali osimertinib v kombinaci s jiným inhibitorem EGFR-tyrosinkinázy (TKI) nebo terapií proti receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (anti-HER)
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Je schopen polykat studované léky, nemá známou nesnášenlivost studovaných léků nebo pomocných látek a je schopen splnit požadavky studie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l

• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (Glomerulární filtrační rychlost [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl])

  • Clearance kreatininu může být vypočtena podle institucionálních postupů

• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN.

  • Pokud u pacienta dojde ke zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) > 5 x ULN a zvýšení celkového bilirubinu > 2 x ULN, měl by zkoušející zahájit klinické a laboratorní sledování. U pacientů vstupujících do studie s ALT > 3 násobkem ULN by mělo být monitorování zahájeno při ALT > 2 násobku výchozí hodnoty

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a ALT (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami.

  • Pokud se u pacienta objeví zvýšená ALT > 5 x ULN a zvýšený celkový bilirubin > 2 x ULN, měl by zkoušející zahájit klinické a laboratorní sledování. U pacientů vstupujících do studie s ALT > 3 násobkem ULN by mělo být monitorování zahájeno při ALT > 2 násobku výchozí hodnoty
• Albumin >= 2,5 g/dl.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, a pak pouze tak dlouho, dokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia
• Ejekční frakce levé komory >= 50 %, měřeno transtorakálním nebo transezofageálním echokardiogramem během 60 dnů před podáním studijní léčby

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byla účastnice způsobilá, musí být sérový těhotenský test negativní a účastnice musí souhlasit s použitím dvou vysoce účinných metod antikoncepce od doby první léčby studovaným lékem až do 180 dnů po poslední léčbě lékem ve studii, nebo neplodného potenciálu. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  • >= 45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky,
  • Účastníci, kteří mají amenoreu < 2 roky bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyhodnocení hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí, popř.
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace
• Mužští účastníci musí používat kondom při pohlavním styku s těhotnou ženou a při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku od doby první léčby ve studii až do 180 dnů po poslední léčbě drogou ve studii. U netěhotné partnerky ve fertilním věku je třeba zvážit antikoncepci
• Účastníci mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo vajíčka, v daném pořadí, od první léčby studovaným lékem až do 180 dnů po poslední léčbě lékem
• Účastnice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie nebo 180 dní po poslední dávce studijní léčby
• Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud není zařazeno pouze v období sledování nebo observační studie
• Jakákoli chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální léčba rakoviny během předchozích 3 týdnů, jiná než osimertinib. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulinu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Stereotaktické, paliativní záření pro symptomatické kostní metastázy je přijatelné bez vymývání. Stereotaktické ozáření mozku pro asymptomatické mozkové metastázy je přijatelné se 7denním vymýváním
• Použití jakékoli zkoumané protinádorové terapie přijaté během 28 dnů před první dávkou studovaných léčiv
• Předchozí léčba kombinací dvou nebo více následujících terapií, které se zaměřují na EGFR/HER: osimertinib (Tagrisso), erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), lapatinib (Tykerb), neratinib (Nerlynx), vandetanib (Caprelsa), cetuximab (Erbitux), trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta), ado-trastuzumab emtansin (Kadcyla), panitumumab (Vectibix), necitumumab (Portrazza), dacomitinib (Vizimpro) nebo jiná kombinace dezinfikovaná kombinovaná HER-inhibiční terapie" od zkoušejícího
• Nezotavilo se (zotavení je definováno jako National Cancer Institute [NC] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] stupeň =< 1) z akutní toxicity předchozí terapie, kromě alopecie související s léčbou, senzorické neuropatie nebo laboratorních abnormality, které jinak splňují požadavky na zařazení uvedené v kritériu pro zařazení. Jiné toxicity stupně 2 nebo nižší, které na základě úsudku zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko, jsou přijatelné
• Známý malobuněčný karcinom plic nebo malobuněčná transformace
• Pacient má známou alergii / anamnézu hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku léčby nebo jakoukoli jinou kontraindikaci jedné z podávaných léčeb
• Anamnéza nebo důkaz současného klinicky relevantního onemocnění koronárních tepen >= stupeň III podle škály škálování anginy podle Canadian Cardiovascular Society nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání současné >= třídy III, jak je definováno New York Heart Association, nebo nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu (síňové fibrilace je povolena, pokud je klinicky stabilní)
• Pacient prodělal infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie
• Pacient má jakoukoli probíhající nebo aktivní infekci, včetně aktivní tuberkulózy nebo známé infekce virem lidské imunodeficience, nebo aktivní, klinicky významnou infekci vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek, nebo stupeň > 2 podle NCI CTCAE (v5.0) v rámci 14 dní před zápisem
• Pacientka je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 180 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Progresivní nebo symptomatické mozkové metastázy. Mozkové metastázy, které byly ozařovány, jsou asymptomatické a na stabilní nebo klesající dávce steroidů jsou povoleny. Leptomeningeální onemocnění je vyloučeno
• Závažná doprovodná porucha nebo porucha funkce orgánů, včetně velkého chirurgického zákroku během 3 týdnů před randomizací
• Požadavek na IV výživu (v době zápisu)
• Anamnéza jiné rakoviny do 2 let od zahájení studie, s výjimkou plně léčených rakovin, které pravděpodobně neovlivní hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby, včetně časného stadia rakoviny prsu, prostaty, nemelanomatózní kůže, štítné žlázy, děložního čípku nebo endometria
• Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci
• Účastníci nesmí být považováni za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nekontrolovanou poruchu velkých záchvatů, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacient neochotný nebo neschopný dodržovat protokol
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie
• Arteriální nebo žilní tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie. Pacienti s anamnézou žilní tromboembolie delší než 3 měsíce před zařazením do studie mohou být zařazeni, pokud jsou vhodně antikoagulováni
• Nedávné (do 30 dnů před zápisem) nebo souběžné očkování proti žluté zimnici