使用 UVADEX Plus 标准类固醇治疗高危急性移植物抗宿主病的体外光分离疗法

这项研究是一项单臂 2 期研究，针对在首次同种异体干细胞移植后根据 Glucksberg 和 Ann Arbor 评分为 2 或 3 的急性 GVHD II-IV 级成年患者。 根据 Glucksberg 的分期基于临床参数，而 Ann Arbor 评分基于 MAGIC 生物标志物。 患者将接受标准的急性 GVHD 治疗，包括 2mg/kg 甲基强的松龙加上使用 Uvadex 的体外光分离疗法（ECP）。 研究的第 0 天将是 ECP 的第一天，前两周每周进行 3 次，接下来两周每周进行 2 次，此后每周进行一次，直到第 56 天。 提出了甲泼尼龙的逐渐减量方案，但不是强制性的。 患者将被随访至 ECP 开始后一年。

该研究计划招募 72 名患者，以便能够检测到第 28 天的完全缓解率有 15% 的差异，假设 I 类错误率为 0.05。 接受本研究治疗的患者将有三个可能的比较对象：

• 接受标准治疗的高风险 aGvHD 患者队列，其数据在试验前的最后 2 年内前瞻性地报告给 MAGIC
• 接受标准治疗并在试验期间向 MAGIC 报告其数据的高危 aGvHD 患者队列
• 在正在进行的前瞻性 MAGIC USA 2 期试验中接受治疗的高风险 aGvHD 患者队列

治疗：

在 ECP 治疗之前，医生将对每位患者进行评估，以验证患者是否可以接受 ECP 治疗。 该评估将包括生命体征（舒张压和收缩压、脉搏、体温），这些将在每次 ECP 治疗之前和结束时进行。 每次治疗前将分析血细胞计数。 如果患者的 WBC 计数低于 1 X 109/L 或血小板计数低于 20 X 109/L ECP 应推迟至 WBC 或血小板计数升高。 允许输注血小板和使用细胞因子。 只要有可能，外周静脉通路优于中心静脉导管。 对于血小板计数低于 40 X 109/L 的患者，ECP 应使用柠檬酸葡萄糖 (ACD) 代替肝素。 当在研究期间发生严重急性感染时，应停止 ECP，直到感染在适当的治疗下得到控制

允许对皮肤急性 GvHD 进行局部治疗，对 GI GvHD 使用不可吸收的类固醇。 治疗医师可自行决定对急性 GvHD 采取辅助/支持性护理措施，例如使用抗腹泻药物（包括奥曲肽）。 根据机构指南，也允许使用熊二醇来预防/减少胆囊淤积，或预防肝移植并发症。

除了规定的研究药物加皮质类固醇外，所有患者还应接受以下治疗：

• 每个机构实践的输血支持
• 需要针对疱疹病毒进行抗感染预防，但可以遵循机构惯例来使用药物和剂量
• 根据标准机构指南，抗感染预防卡氏肺囊虫、细菌和真菌感染。
• 需要针对真菌（曲霉菌病）进行抗感染预防，但可以遵循机构惯例
• 需要对 CMV 和 EBV 感染进行先发制人的监测和治疗，但可以遵循机构惯例。

疗效及停法：

治疗计划的疗效将通过第 28 天完全反应的患者比例进行评估。 如果第 28 天的 CR 率≥ 52%，则该治疗计划将被认为是有效的，这表示比标准护理实现的第 28 天 CR 率提高了约 15%。 根据观察到的阳性反应总数中观察到的阳性反应的数量，表 5 给出了疗效的停止界限。 我们的期望由平均为 0.37 或 37% 的积极响应的先验分布表示。 将我们的期望描述为值的分布，而不是固定值，自然会解释响应中的不确定性。 先验是基于观察到的使用标准护理治疗类似患者的数据。 更具体地说，令 θS 为接受标准治疗的患者第 28 天的 CR 率。 同样，令 θE 为接受 ECP 和高剂量全身性皮质类固醇治疗的患者第 28 天的 CR。 假设 θS ~ beta (37, 63) 和 θE ~ beta (0.74, 1.26)，这样每个先验的均值为 0.37。 让实验处理相对于标准的改进 δ 为 0.1。 当P(θS + δ >θE |观察数据)>0.90时，研究将停止。

这些界限为确定 ECP 和高剂量全身性皮质类固醇治疗何时劣于患者接受标准治疗时的预期效果提供了指南。 我们将以第 10 个结果启动这些指南，并最多招募 72 名患者。

进一步的停止规则：

对于个体患者：

以下任何标准将导致研究终止：

• 阻止进一步治疗的并发疾病
• 不可接受的不良事件
• 患者自愿退出治疗或
• 根据研究者或申办者的判断，患者病情的一般或特定变化导致患者无法接受进一步治疗

结束方案治疗的原因和患者退出治疗的日期将记录在研究记录中。 所有停止治疗的患者都应遵守第 13.13 节中概述的具体方案后续程序。 此要求的唯一例外是患者撤回对所有研究程序的同意。

患者可以随时应他们的要求退出研究治疗。 如果他们退出，他们将被要求进行研究终止访问，并在 eCRF 中记录为“提前终止”。 原因应记录在 eCRF 中。

对于整个研究队列：

在过度毒性的情况下，协调研究者可以中止整个研究。

出于安全原因，应进行研究终止访视，并对纳入的患者进行进一步随访，直至疾病进展或因任何原因（复发或其他原因）死亡。

一旦我们招募了 10 名患者，对于此后的其他患者，我们将评估具有总体反应和 NRM 的患者的累积数量，如果观察到的反应数量或 NRM 等于或超过第 19 节中指定的阈值，则停止试验。