Extrakorporale Photopherese mit UVADEX Plus Standard-Steroidbehandlung bei akuter Graft-versus-Host-Erkrankung mit hohem Risiko

Diese Studie ist eine einarmige Phase-2-Studie für erwachsene Patienten mit akuter GVHD Grad II-IV gemäß Glucksberg- und Ann-Arbor-Score 2 oder 3 nach der ersten allogenen Stammzelltransplantation. Das Staging nach Glucksberg basiert auf klinischen Parametern, während das Ann-Arbor-Scoring auf den MAGIC-Biomarkern basiert. Die Patienten erhalten eine akute GVHD-Standardbehandlung bestehend aus 2 mg/kg Methylprednisolon plus extrakorporale Photopherese (ECP) mit Uvadex. Tag 0 der Studie ist der erste Tag der ECP, die in den ersten 2 Wochen 3x wöchentlich, in den nächsten zwei Wochen 2x wöchentlich und danach einmal wöchentlich bis Tag 56 durchgeführt wird. Ein Taper-Schema für Methylprednisolon wird vorgeschlagen, ist aber nicht obligatorisch. Die Patienten werden bis ein Jahr nach Beginn der ECP nachbeobachtet.

Es ist geplant, 72 Patienten in die Studie aufzunehmen, um einen 15-prozentigen Unterschied in der Rate des vollständigen Ansprechens am Tag 28 feststellen zu können, wobei von einer Fehlerrate 1. Art von 0,05 ausgegangen wird. Patienten, die in dieser Studie behandelt werden, haben drei mögliche Vergleichspersonen:

• Kohorte von Patienten mit Hochrisiko-aGvHD, die eine Standardbehandlung erhalten haben und deren Daten in den letzten 2 Jahren vor der Studie prospektiv an MAGIC gemeldet wurden
• Kohorte von Patienten mit Hochrisiko-aGvHD, die eine Standardbehandlung erhalten haben und deren Daten während des Studienzeitraums an MAGIC gemeldet werden
• Kohorte von Patienten mit Hochrisiko-aGvHD, die im Rahmen der laufenden prospektiven Phase-2-Studie MAGIC USA behandelt wurden

Behandlung:

Vor einer ECP-Behandlung wird jeder Patient von einem Arzt untersucht, um sicherzustellen, dass der Patient für eine ECP-Behandlung geeignet ist. Diese Bewertung umfasst Vitalfunktionen (diastolischer und systolischer Blutdruck, Puls, Temperatur), die vor und am Ende jeder ECP-Behandlung gemessen werden. Die Anzahl der Blutkörperchen wird vor jeder Behandlung analysiert. Wenn die Leukozytenzahl eines Patienten unter 1 x 109/l oder die Thrombozytenzahl unter 20 x 109/l liegt, sollte die ECP verschoben werden, bis die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl ansteigt. Thrombozytentransfusionen und die Verwendung von Zytokinen sind erlaubt. Wo immer möglich, ist ein periphervenöser Zugang zentralvenösen Kathetern vorzuziehen. Bei Patienten mit Thrombozytenzahlen unter 40 x 109/l sollte für die ECP saure Citratdextrose (ACD) anstelle von Heparin verwendet werden. Wenn während der Studie schwere akute Infektionen auftreten, sollte ECP abgesetzt werden, bis die Infektion durch eine geeignete Therapie unter Kontrolle gebracht wurde

Die topische Therapie bei akuter GvHD der Haut und nicht resorbierbare Steroide bei GI-GvHD sind erlaubt. Ergänzende/unterstützende Pflegemaßnahmen bei akuter GvHD wie die Anwendung von Antimotilitätsmitteln gegen Durchfall, einschließlich Octreotid, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes zulässig. Die Verwendung von Ursodiol zur Vorbeugung/Reduzierung von Gallenblasenschlammbildung oder zur Vorbeugung von Lebertransplantationskomplikationen ist gemäß den institutionellen Richtlinien ebenfalls erlaubt.

Zusätzlich zum verschriebenen Studienmedikament plus Kortikosteroiden sollten alle Patienten Folgendes erhalten:

• Transfusionsunterstützung gemäß institutioneller Praxis
• Eine antiinfektiöse Prophylaxe gegen Herpesviren ist erforderlich, aber ansonsten kann für die zu verwendende Medikation und Dosierung die institutionelle Praxis befolgt werden
• Antiinfektiöse Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci, bakterielle und Pilzinfektionen gemäß institutioneller Standardrichtlinien.
• Eine antiinfektiöse Prophylaxe gegen Pilze (Aspergillose) ist erforderlich, aber ansonsten kann die institutionelle Praxis befolgt werden
• Eine präventive Überwachung und Behandlung von CMV- und EBV-Infektionen sind erforderlich, ansonsten kann der institutionellen Praxis gefolgt werden.

Wirksamkeit und Stoppregeln:

Die Wirksamkeit des Behandlungsplans wird anhand des Anteils der Patienten mit vollständigem Ansprechen an Tag 28 beurteilt. Der Behandlungsplan gilt als wirksam, wenn er zu einer CR-Rate am Tag 28 von ≥ 52 % führt, was eine Verbesserung gegenüber der CR-Rate am Tag 28 von etwa 15 % darstellt, die mit dem Behandlungsstandard erreicht wird. Die Stoppgrenzen für die Wirksamkeit sind in Tabelle 5 dargestellt, ausgedrückt als Anzahl der beobachteten positiven Reaktionen von der beobachteten Gesamtzahl. Unsere Erwartung wird durch eine vorherige Verteilung für eine positive Antwort dargestellt, die einen Mittelwert von 0,37 oder 37 % hat. Die Charakterisierung unserer Erwartung als Verteilung von Werten und nicht als fester Wert berücksichtigt natürlich die Unsicherheit in der Antwort. Der Prior basiert auf beobachteten Daten, die ähnliche Patienten mit dem Behandlungsstandard behandeln. Genauer gesagt sei θS die CR-Rate an Tag 28 von Patienten, die mit dem Behandlungsstandard behandelt wurden. Ebenso sei θE der Tag 28 CR von Patienten, die mit ECP und hochdosiertem systemischem Kortikosteroid behandelt wurden. Nehmen Sie an, dass θS ~ Beta (37, 63) und θE ~ Beta (0,74, 1,26) sind, sodass jeder Prior einen Mittelwert von 0,37 hat. Die Verbesserung der experimentellen Behandlung gegenüber dem Standard, δ, sei 0,1. Die Studie wird beendet, wenn P (θS + δ > θE | beobachtete Daten) > 0,90.

Die Grenzen stellen Richtlinien für die Bestimmung dar, wann die Behandlung mit ECP und hochdosiertem systemischem Kortikosteroid schlechter ist als das, was zu erwarten wäre, wenn Patienten mit dem Behandlungsstandard behandelt würden. Wir werden diese Richtlinien mit dem 10. Ergebnis initiieren und maximal 72 Patienten einschreiben.

Weitere Halteregeln:

Für den einzelnen Patienten:

Eines der folgenden Kriterien führt zum Studienabbruch:

• Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Behandlung verhindert
• Inakzeptable Nebenwirkung(en)
• Der Patient zieht sich freiwillig aus der Behandlung zurück ODER
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten machen den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes oder Sponsors für eine weitere Behandlung unannehmbar

Der Grund für die Beendigung der Protokolltherapie und das Datum, an dem der Patient aus der Behandlung genommen wurde, werden im Studienbericht dokumentiert. Alle Patienten, die die Behandlung abbrechen, sollten die protokollspezifischen Nachsorgeverfahren einhalten, wie in Abschnitt 13.13 beschrieben. Die einzige Ausnahme von dieser Anforderung besteht, wenn ein Patient seine Zustimmung zu allen Studienverfahren widerruft.

Patienten können auf ihren Wunsch jederzeit von der Studienbehandlung zurücktreten. Wenn sie sich zurückziehen, werden sie zu einem Studienabbruchbesuch aufgefordert und im eCRF als „vorzeitiger Abbruch“ dokumentiert. Die Gründe sind im eCRF zu dokumentieren.

Für die gesamte Studienkohorte:

Bei übermäßiger Toxizität kann die gesamte Studie vom koordinierenden Prüfarzt abgebrochen werden.

Aus Sicherheitsgründen sollte ein Studienabschlussbesuch durchgeführt werden, und die eingeschlossenen Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund (Rückfall oder andere Ursache) weiter nachbeobachtet werden.

Sobald wir 10 Patienten und danach weitere Patienten aufgenommen haben, werden wir die kumulative Anzahl der Patienten mit Gesamtansprechen und NRM bewerten und die Studie beenden, wenn die beobachtete Anzahl an Antworten oder NRM den in Abschnitt 19 angegebenen Schwellenwerten entspricht oder diese überschreitet.