Fotoferesi extracorporea con trattamento standard con steroidi UVADEX Plus per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta ad alto rischio

Questo studio è uno studio di fase 2 a braccio singolo per pazienti adulti con GVHD acuta di grado II-IV secondo Glucksberg e Ann Arbor punteggio 2 o 3 dopo il primo trapianto di cellule staminali allogeniche. La stadiazione secondo Glucksberg si basa su parametri clinici mentre il punteggio di Ann Arbor si basa sui biomarcatori MAGIC. I pazienti riceveranno un trattamento standard per la GVHD acuta costituito da 2 mg/kg di metilprednisolone più fotoferesi extracorporea (ECP) con Uvadex. Il giorno 0 dello studio sarà il primo giorno dell'ECP, che verrà eseguito 3 volte alla settimana per le prime 2 settimane, 2 volte alla settimana per le due settimane successive e successivamente una volta alla settimana fino al giorno 56. Uno schema di riduzione del metilprednisolone è proposto ma non obbligatorio. I pazienti saranno seguiti fino a un anno dopo l'inizio dell'ECP.

Lo studio prevede di arruolare 72 pazienti per poter rilevare una differenza del 15% nel tasso di risposte complete al giorno 28, ipotizzando un tasso di errore di tipo I di 0,05. I pazienti trattati in questo studio avranno tre possibili comparatori:

• Coorte di pazienti con aGvHD ad alto rischio che hanno ricevuto un trattamento standard e i cui dati sono stati riportati prospetticamente a MAGIC negli ultimi 2 anni precedenti lo studio
• Coorte di pazienti con aGvHD ad alto rischio che hanno ricevuto un trattamento standard e i cui dati sono stati riportati a MAGIC durante il periodo di prova
• Coorte di pazienti con aGvHD ad alto rischio trattati nell'ambito dello studio prospettico di fase 2 MAGIC USA in corso

Trattamento:

Prima di un trattamento ECP, ogni paziente sarà valutato da un medico per verificare che sia accettabile per il trattamento ECP. Questa valutazione includerà i segni vitali (pressione arteriosa diastolica e sistolica, polso, temperatura) che verranno rilevati prima e alla fine di ogni trattamento ECP. La conta delle cellule del sangue sarà analizzata prima di ogni trattamento. Se la conta leucocitaria di un paziente è inferiore a 1 X 109/L o la conta piastrinica è inferiore a 20 X 109/L, l'ECP deve essere rimandata fino all'aumento della conta leucocitaria o piastrinica. Sono consentite le trasfusioni di piastrine e l'uso di citochine. Quando possibile, l'accesso venoso periferico è preferibile ai cateteri venosi centrali. Nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 40 X 109/L, per l'ECP deve essere utilizzato il destrosio acido citrato (ACD) al posto dell'eparina. Quando si verificano infezioni acute gravi durante lo studio, l'ECP deve essere interrotto fino a quando l'infezione non sia stata controllata con una terapia appropriata

Sono consentiti la terapia topica per la GvHD acuta della pelle e gli steroidi non assorbibili per la GvHD gastrointestinale. Le misure terapeutiche accessorie/di supporto per la GvHD acuta, come l'uso di agenti anti-motilità per la diarrea, compreso l'octreotide, sono consentite a discrezione del medico curante. Secondo le linee guida istituzionali, è consentito anche l'uso di ursodiol per prevenire/ridurre il fango della cistifellea o prevenire le complicanze del trapianto epatico.

Oltre al farmaco in studio prescritto più i corticosteroidi, tutti i pazienti devono ricevere quanto segue:

• Supporto trasfusionale per pratica istituzionale
• È richiesta la profilassi antinfettiva contro il virus dell'herpes, ma in caso contrario può essere seguita la prassi istituzionale per il farmaco da utilizzare e il dosaggio
• Profilassi antinfettiva contro Pneumocystis jiroveci, infezioni batteriche e fungine secondo le linee guida istituzionali standard.
• È richiesta la profilassi anti-infettiva contro i funghi (aspergillosi), ma in caso contrario si può seguire la pratica istituzionale
• Sono richiesti monitoraggio e trattamento preventivi per le infezioni da CMV ed EBV, ma in caso contrario è possibile seguire la pratica istituzionale.

Efficacia e regole di arresto:

L'efficacia del piano di trattamento sarà valutata dalla proporzione di pazienti con risposta completa al giorno 28. Il piano di trattamento sarà considerato efficace se produce un tasso di CR al giorno 28 ≥ 52%, che rappresenta un miglioramento rispetto al tasso di CR al giorno 28 di circa il 15% raggiunto con lo standard di cura. I limiti di arresto per l'efficacia sono presentati nella Tabella 5, in termini di numero di risposte positive osservate rispetto al numero totale osservato. La nostra aspettativa è rappresentata da una distribuzione precedente per una risposta positiva che ha una media di 0,37, o 37%. Caratterizzare la nostra aspettativa come una distribuzione di valori, piuttosto che un valore fisso, spiega naturalmente l'incertezza nella risposta. Il precedente si basa su dati osservati che trattano pazienti simili con lo standard di cura. Più specificamente, sia θS il tasso di CR al giorno 28 dei pazienti trattati con lo standard di cura. Allo stesso modo, sia θE il giorno 28 CR dei pazienti trattati con ECP e corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Supponiamo che θS ~ beta (37, 63) e θE ~ beta (0.74, 1.26) in modo che ogni precedente abbia una media di 0.37. Sia il miglioramento del trattamento sperimentale rispetto allo standard, δ, pari a 0,1. Lo studio sarà interrotto quando P (θS + δ >θE |dati osservati)>0.90.

I limiti forniscono linee guida per determinare quando il trattamento con ECP e corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio è inferiore a quanto ci si aspetterebbe se i pazienti fossero trattati con lo standard di cura. Inizieremo queste linee guida con il decimo risultato e arruoleremo un massimo di 72 pazienti.

Ulteriori regole di arresto:

Per il singolo paziente:

Uno qualsiasi dei seguenti criteri porterà all'interruzione dello studio:

• Malattia intercorrente che impedisce l'ulteriore somministrazione del trattamento
• Evento/i avverso/i inaccettabile/i
• Il paziente si ritira volontariamente dal trattamento OPPURE
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del paziente rendono il paziente inaccettabile per ulteriori trattamenti a giudizio dello sperimentatore o dello Sponsor

Il motivo della fine della terapia del protocollo e la data in cui il paziente è stato rimosso dal trattamento saranno documentati nel registro dello studio. Tutti i pazienti che interrompono il trattamento devono attenersi alle procedure di follow-up specifiche del protocollo come delineato nella Sezione 13.13. L'unica eccezione a questo requisito è quando un paziente ritira il consenso per tutte le procedure dello studio.

I pazienti possono ritirarsi dal trattamento in studio su loro richiesta in qualsiasi momento. Se si ritirano, verrà chiesto loro di eseguire una visita di fine studio e di essere documentati in eCRF come "interruzione anticipata". I motivi dovrebbero essere documentati nella eCRF.

Per l'intera coorte di studio:

L'intero studio può essere interrotto dall'investigatore coordinatore in caso di eccessiva tossicità.

Per motivi di sicurezza, deve essere eseguita una visita di conclusione dello studio e i pazienti inclusi devono essere ulteriormente seguiti fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa (ricadute o altro motivo).

Dopo aver arruolato 10 pazienti, e successivamente per ulteriori pazienti, valuteremo il numero cumulativo di pazienti con risposta globale e NRM e interromperemo lo studio se il numero osservato di risposte o NRM è uguale o superiore alle soglie specificate nella sezione 19.