Photophérèse extracorporelle avec traitement stéroïdien standard UVADEX Plus pour la réaction aiguë du greffon contre l'hôte à haut risque

Cette étude est une étude de phase 2 à un seul bras pour les patients adultes atteints de GVHD aiguë de grade II-IV selon le score de Glucksberg et Ann Arbor 2 ou 3 après la première allogreffe de cellules souches. La stadification selon Glucksberg est basée sur des paramètres cliniques tandis que le score d'Ann Arbor est basé sur les biomarqueurs MAGIC. Les patients recevront un traitement GVHD aigu standard consistant en 2 mg/kg de méthylprednisolone plus une photophérèse extracorporelle (ECP) avec Uvadex. Le jour 0 de l'étude sera le premier jour de l'ECP, qui sera effectué 3x par semaine pendant les 2 premières semaines, 2x par semaine pendant les deux semaines suivantes, puis une fois par semaine jusqu'au jour 56. Un schéma de réduction progressive pour la méthylprednisolone est proposé mais non obligatoire. Les patients seront suivis jusqu'à un an après le début de l'ECP.

L'étude prévoit de recruter 72 patients afin de pouvoir détecter une différence de 15 % dans le taux de réponses complètes au jour 28, en supposant un taux d'erreur de type I de 0,05. Les patients traités dans cette étude auront trois comparateurs possibles :

• Cohorte de patients atteints d'aGvHD à haut risque ayant reçu un traitement standard et dont les données ont été rapportées prospectivement à MAGIC au cours des 2 dernières années précédant l'essai
• Cohorte de patients atteints d'aGvHD à haut risque ayant reçu un traitement standard et dont les données sont rapportées à MAGIC pendant la période d'essai
• Cohorte de patients atteints d'aGvHD à haut risque traités dans le cadre de l'essai prospectif de phase 2 MAGIC USA en cours

Traitement:

Avant un traitement ECP, chaque patient sera évalué par un médecin pour vérifier que le patient est acceptable pour le traitement ECP. Cette évaluation comprendra les signes vitaux (pressions artérielles diastolique et systolique, pouls, température) qui seront pris avant et à la fin de chaque traitement PCU. La numération globulaire sera analysée avant chaque traitement. Si la numération leucocytaire d'un patient est inférieure à 1 X 109/L ou si la numération plaquettaire est inférieure à 20 X 109/L, l'ECP doit être différée jusqu'à l'augmentation de la numération leucocytaire ou plaquettaire. Les transfusions de plaquettes et l'utilisation de cytokines sont autorisées. Dans la mesure du possible, l'accès veineux périphérique est préférable aux cathéters veineux centraux. Chez les patients dont le nombre de plaquettes est inférieur à 40 X 109/L, le dextrose citrate acide (ACD) au lieu de l'héparine doit être utilisé pour l'ECP. Lorsque des infections aiguës graves surviennent au cours de l'étude, la PCU doit être interrompue jusqu'à ce que l'infection ait été contrôlée par un traitement approprié.

Le traitement topique pour la GvHD aiguë de la peau et les stéroïdes non résorbables pour la GvHD gastro-intestinale sont autorisés. Les mesures de soins auxiliaires/de soutien pour la GvHD aiguë telles que l'utilisation d'agents anti-motilité pour la diarrhée, y compris l'octréotide, sont autorisées à la discrétion du médecin traitant. L'utilisation d'ursodiol pour prévenir/réduire les boues de la vésicule biliaire ou prévenir les complications de la transplantation hépatique est également autorisée selon les directives institutionnelles.

En plus du médicament à l'étude prescrit plus des corticostéroïdes, tous les patients doivent recevoir ce qui suit :

• Soutien transfusionnel par pratique institutionnelle
• Une prophylaxie anti-infectieuse contre le virus de l'herpès est requise, mais sinon la pratique institutionnelle peut être suivie pour le médicament à utiliser et le dosage
• Prophylaxie anti-infectieuse contre Pneumocystis jiroveci, infections bactériennes et fongiques selon les directives institutionnelles standard.
• Une prophylaxie anti-infectieuse contre les champignons (aspergillose) est nécessaire mais sinon la pratique institutionnelle peut être suivie
• Une surveillance et un traitement préventifs des infections à CMV et à EBV sont nécessaires, mais sinon, la pratique institutionnelle peut être suivie.

Règles d'efficacité et d'arrêt :

L'efficacité du plan de traitement sera évaluée par la proportion de patients ayant une réponse complète au jour 28. Le plan de traitement sera considéré comme efficace s'il produit un taux de RC à 28 jours ≥ 52 %, ce qui représente une amélioration par rapport au taux de RC à 28 jours d'environ 15 % obtenu avec la norme de soins. Les limites d'arrêt pour l'efficacité sont présentées dans le tableau 5, en termes de nombre de réponses positives observées sur le nombre total observé. Notre attente est représentée par une distribution a priori pour une réponse positive qui a une moyenne de 0,37, soit 37 %. Caractériser notre attente comme une distribution de valeurs, plutôt que comme une valeur fixe, explique naturellement l'incertitude dans la réponse. Le prior est basé sur des données observées traitant des patients similaires avec la norme de soins. Plus précisément, soit θS le taux de RC au jour 28 des patients traités avec la norme de soins. De même, soit θE le jour 28 RC des patients traités par ECP et corticostéroïde systémique à forte dose. Supposons que θS ~ bêta (37, 63) et θE ~ bêta (0,74, 1,26) de sorte que chaque a priori ait une moyenne de 0,37. Soit l'amélioration du traitement expérimental par rapport à la norme, δ, égale à 0,1. L'étude sera arrêtée lorsque P (θS + δ >θE |données observées)>0,90.

Les limites fournissent des lignes directrices pour déterminer quand le traitement par PCU et corticostéroïde systémique à forte dose est inférieur à ce qui serait attendu si les patients étaient traités avec la norme de soins. Nous initierons ces lignes directrices avec le 10e résultat et recruterons un maximum de 72 patients.

Autres règles d'arrêt :

Pour le patient individuel :

L'un des critères suivants entraînera l'arrêt de l'étude :

• Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement
• Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
• Le patient se retire volontairement du traitement OU
• Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur ou du promoteur

La raison de la fin de la thérapie du protocole et la date à laquelle le patient a été retiré du traitement seront documentées dans le dossier de l'étude. Tous les patients qui interrompent le traitement doivent se conformer aux procédures de suivi spécifiques au protocole décrites à la section 13.13. La seule exception à cette exigence est lorsqu'un patient retire son consentement pour toutes les procédures d'étude.

Les patients peuvent se retirer du traitement à l'étude à leur demande à tout moment. S'ils se retirent, il leur sera demandé d'effectuer une visite de fin d'étude et d'être documentés dans l'eCRF comme « fin anticipée ». Les raisons doivent être documentées dans l'eCRF.

Pour l'ensemble de la cohorte de l'étude :

L'ensemble de l'étude peut être interrompu par l'investigateur coordinateur en cas de toxicité excessive.

Pour des raisons de sécurité, une visite de fin d'étude doit être effectuée et les patients inclus doivent être suivis jusqu'à progression de la maladie ou décès quelle qu'en soit la cause (rechute ou autre raison).

Une fois que nous aurons recruté 10 patients, et pour les patients supplémentaires par la suite, nous évaluerons le nombre cumulé de patients présentant une réponse globale et une NRM et arrêterons l'essai si le nombre de réponses ou de NRM observé est égal ou supérieur aux seuils spécifiés à la section 19.