Ekstrakorporal fotoferese med UVADEX Plus standard steroidbehandling for højrisiko akut graft-versus-host-sygdom

Dette studie er et enkeltarms fase 2-studie for voksne patienter, som har akut GVHD Grad II-IV ifølge Glucksberg og Ann Arbor score 2 eller 3 efter første allogen stamcelletransplantation. Stadieinddelingen ifølge Glucksberg er baseret på kliniske parametre, mens Ann Arbor-scoring er baseret på MAGIC-biomarkørerne. Patienter vil modtage standard akut GVHD-behandling bestående af 2 mg/kg methylprednisolon plus ekstrakorporal fotoferese (ECP) med Uvadex. Dag 0 i undersøgelsen vil være den første dag i ECP, som vil blive udført 3 gange om ugen i de første 2 uger, 2 gange om ugen i de næste to uger og derefter en gang om ugen indtil dag 56. Et nedtrapningsskema for methylprednisolon foreslås, men det er ikke obligatorisk. Patienterne vil blive fulgt indtil et år efter start af ECP.

Undersøgelsen planlægger at indskrive 72 patienter for at være i stand til at detektere en 15 % forskel i frekvensen af ​​fuldstændige responser på dag 28, forudsat en type I fejlrate på 0,05. Patienter behandlet i denne undersøgelse vil have tre mulige komparatorer:

• Kohorte af patienter med højrisiko aGvHD, som modtog standardbehandling, og hvis data prospektivt blev rapporteret til MAGIC i løbet af de sidste 2 år forud for forsøget
• Kohorte af patienter med højrisiko aGvHD, som modtog standardbehandling, og hvis data er rapporteret til MAGIC i løbet af forsøgsperioden
• Kohorte af patienter med højrisiko aGvHD behandlet i det igangværende prospektive MAGIC USA fase 2-forsøg

Behandling:

Forud for en ECP-behandling vil hver patient blive vurderet af en læge for at verificere, at patienten er acceptabel til ECP-behandling. Denne vurdering vil omfatte vitale tegn (diastolisk og systolisk blodtryk, puls, temperatur), som vil blive taget før og ved afslutningen af ​​hver ECP-behandling. Blodcelletallet vil blive analyseret før hver behandling. Hvis en patients WBC-tal er under 1 X 109/L eller trombocyttallet er under 20 X 109/L, skal ECP udskydes, indtil stigningen i WBC- eller trombocyttal. Blodpladetransfusioner og brug af cytokiner er tilladt. Når det er muligt, er perifer venøs adgang at foretrække frem for centrale venekatetre. Hos patienter med blodpladetal under 40 X 109/L bør syrecitratdextrose (ACD) anvendes i stedet for heparin til ECP. Når der opstår alvorlige akutte infektioner under undersøgelsen, bør ECP seponeres, indtil infektionen er blevet kontrolleret under passende behandling

Topisk terapi for akut GvHD i huden og ikke-absorberbare steroider til GI GvHD er tilladt. Hjælpeforanstaltninger/støttende plejeforanstaltninger til akut GvHD såsom brug af antimotilitetsmidler mod diarré, herunder octreotid, er tilladt efter den behandlende læges skøn. Brug af ursodiol til at forhindre/reducere galdeblæreslam eller forebygge levertransplantationskomplikationer er også tilladt i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ud over det ordinerede studielægemiddel plus kortikosteroider bør alle patienter modtage følgende:

• Transfusionsstøtte pr institutionel praksis
• Anti-infektiøs profylakse mod herpesvirus er påkrævet, men ellers kan institutionel praksis følges for den medicin, der skal bruges, og doseringen
• Anti-infektiøs profylakse mod Pneumocystis jiroveci, bakterielle og svampeinfektioner i henhold til standard institutionelle retningslinjer.
• Anti-infektiøs profylakse mod svampe (aspergillose) er påkrævet, men ellers kan institutionel praksis følges
• Forebyggende monitorering og behandling af CMV- og EBV-infektioner er påkrævet, men ellers kan institutionel praksis følges.

Effektivitet og stopregler:

Effekten af ​​behandlingsplanen vil blive vurderet ud fra andelen af ​​patienter med fuldstændig respons på dag 28. Behandlingsplanen vil blive betragtet som effektiv, hvis den giver en dag 28 CR rate på ≥ 52 %, hvilket repræsenterer en forbedring i forhold til dag 28 CR rate på ca. 15 % opnået med standardbehandlingen. Stopgrænser for effektivitet er vist i tabel 5 i form af antallet af observerede positive responser ud af det samlede antal observerede. Vores forventning er repræsenteret ved en forudgående fordeling for et positivt svar, der har et gennemsnit på 0,37 eller 37 %. At karakterisere vores forventning som en fordeling af værdier, snarere end en fast værdi, tager naturligvis højde for usikkerhed i svaret. Den foregående er baseret på observerede data om behandling af lignende patienter med standardbehandling. Mere specifikt, lad θS være dag 28 CR-raten for patienter behandlet med standardbehandling. Lad ligeledes θE være dag 28 CR for patienter behandlet med ECP og højdosis systemisk kortikosteroid. Antag, at θS ~ beta (37, 63) og θE ~ beta (0,74, 1,26), således at hver prior har et gennemsnit på 0,37. Lad forbedringen af ​​den eksperimentelle behandling i forhold til standarden, δ, være 0,1. Undersøgelsen vil blive stoppet, når P (θS + δ >θE |observerede data)>0,90.

Grænserne giver retningslinjer for at bestemme, hvornår behandling med ECP og højdosis systemisk kortikosteroid er ringere end, hvad der ville forventes, hvis patienter blev behandlet med standardbehandling. Vi vil igangsætte disse retningslinjer med det 10. resultat og indskrive maksimalt 72 patienter.

Yderligere stopregler:

For den enkelte patient:

Ethvert af følgende kriterier vil føre til afbrydelse af studiet:

• Interaktuel sygdom, der forhindrer yderligere administration af behandling
• Uacceptable uønskede hændelser
• Patienten trækker sig frivilligt fra behandlingen ELLER
• Generelle eller specifikke ændringer i patientens tilstand gør patienten uacceptabel for yderligere behandling efter investigatorens eller sponsorens vurdering

Årsagen til at afslutte protokolbehandlingen og datoen, hvor patienten blev fjernet fra behandlingen, vil blive dokumenteret i undersøgelsesjournalen. Alle patienter, der afbryder behandlingen, skal overholde protokolspecifikke opfølgningsprocedurer som beskrevet i afsnit 13.13. Den eneste undtagelse fra dette krav er, når en patient trækker samtykke til alle undersøgelsesprocedurer tilbage.

Patienter kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsesbehandlingen på deres anmodning. Hvis de trækker sig, vil de blive bedt om at foretage et studieafslutningsbesøg og blive dokumenteret i eCRF som "tidlig afslutning". Årsagerne skal dokumenteres i eCRF.

For hele studieårgangen:

Hele undersøgelsen kan afbrydes af den koordinerende efterforsker i tilfælde af overdreven toksicitet.

Af sikkerhedsmæssige årsager bør der udføres et studiestopbesøg, og de inkluderede patienter bør følges op yderligere indtil sygdomsprogression eller død af en hvilken som helst årsag (tilbagefald eller anden årsag).

Når vi har tilmeldt 10 patienter, og for yderligere patienter derefter, vil vi vurdere det kumulative antal patienter med overordnet respons og NRM og stoppe forsøget, hvis det observerede antal responser eller NRM er lig med eller overstiger de tærskler, der er specificeret i afsnit 19.