Extracorporale fotoferese met UVADEX Plus standaard steroïdebehandeling voor acute graft-versus-hostziekte met hoog risico

Deze studie is een eenarmige fase 2-studie voor volwassen patiënten met acute GVHD graad II-IV volgens Glucksberg en Ann Arbor score 2 of 3 na de eerste allogene stamceltransplantatie. De stadiëring volgens Glucksberg is gebaseerd op klinische parameters, terwijl Ann Arbor-scoring gebaseerd is op de MAGIC-biomarkers. Patiënten krijgen standaard acute GVHD-behandeling bestaande uit 2 mg/kg methylprednisolon plus extracorporale fotoferese (ECP) met Uvadex. Dag 0 van het onderzoek is de eerste dag van ECP, die de eerste 2 weken 3x per week wordt uitgevoerd, de volgende twee weken 2x per week en daarna eenmaal per week tot dag 56. Een afbouwschema voor methylprednisolon wordt voorgesteld, maar is niet verplicht. Patiënten worden gevolgd tot een jaar na de start van ECP.

De studie is van plan om 72 patiënten in te schrijven om op dag 28 een verschil van 15% in het percentage volledige reacties te kunnen detecteren, uitgaande van een type I-foutpercentage van 0,05. Patiënten die in dit onderzoek worden behandeld, hebben drie mogelijke comparatoren:

• Cohort van patiënten met aGvHD met hoog risico die standaardbehandeling kregen en van wie de gegevens prospectief werden gerapporteerd aan MAGIC gedurende de laatste 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek
• Cohort van patiënten met aGvHD met hoog risico die standaardbehandeling kregen en van wie de gegevens tijdens de proefperiode aan MAGIC worden gerapporteerd
• Cohort van patiënten met aGvHD met een hoog risico, behandeld binnen de lopende prospectieve MAGIC USA fase 2-studie

Behandeling:

Voorafgaand aan een ECP-behandeling wordt elke patiënt beoordeeld door een arts om te verifiëren dat de patiënt geschikt is voor ECP-behandeling. Deze beoordeling omvat vitale functies (diastolische en systolische bloeddruk, pols, temperatuur) die vóór en aan het einde van elke ECP-behandeling worden genomen. Voorafgaand aan elke behandeling wordt het aantal bloedcellen geanalyseerd. Als het WBC-aantal van een patiënt lager is dan 1 x 109/l of het aantal bloedplaatjes lager is dan 20 x 109/l, moet ECP worden uitgesteld totdat het aantal leukocyten of het aantal bloedplaatjes stijgt. Bloedplaatjestransfusies en gebruik van cytokines zijn toegestaan. Waar mogelijk heeft perifere veneuze toegang de voorkeur boven centraal veneuze katheters. Bij patiënten met een aantal bloedplaatjes van minder dan 40 x 109/l moet voor ECP zuurcitraatdextrose (ACD) worden gebruikt in plaats van heparine. Wanneer zich tijdens de studie ernstige acute infecties voordoen, dient ECP te worden stopgezet totdat de infectie met de juiste therapie onder controle is gebracht

Topische therapie voor acute GvHD van de huid en niet-absorbeerbare steroïden voor GI GvHD zijn toegestaan. Aanvullende/ondersteunende zorgmaatregelen voor acute GvHD, zoals het gebruik van antimotiliteitsmiddelen voor diarree, waaronder octreotide, zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend arts. Het gebruik van ursodiol om slibvorming in de galblaas te voorkomen/verminderen, of om levertransplantatiecomplicaties te voorkomen, is ook toegestaan ​​volgens de richtlijnen van de instelling.

Naast het voorgeschreven onderzoeksgeneesmiddel plus corticosteroïden, moeten alle patiënten het volgende krijgen:

• Transfusieondersteuning per instellingspraktijk
• Anti-infectieuze profylaxe tegen herpesvirus is vereist, maar verder kan de institutionele praktijk worden gevolgd voor de te gebruiken medicatie en de dosering
• Anti-infectieuze profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci, bacteriële en schimmelinfecties volgens standaard institutionele richtlijnen.
• Anti-infectieuze profylaxe tegen schimmels (aspergillose) is vereist, maar anders kan de institutionele praktijk worden gevolgd
• Preventieve monitoring en behandeling van CMV- en EBV-infecties zijn vereist, maar anders kan de institutionele praktijk worden gevolgd.

Werkzaamheid en stopregels:

De doeltreffendheid van het behandelplan zal worden beoordeeld aan de hand van het aantal patiënten met volledige respons op dag 28. Het behandelplan wordt als doeltreffend beschouwd als het een CR-percentage op dag 28 van ≥ 52% oplevert, wat neerkomt op een verbetering ten opzichte van het CR-percentage op dag 28 van ongeveer 15% dat wordt bereikt met de zorgstandaard. Stopgrenzen voor werkzaamheid worden weergegeven in Tabel 5, in termen van het aantal waargenomen positieve reacties van het totale aantal waargenomen. Onze verwachting wordt weergegeven door een eerdere verdeling voor een positieve respons met een gemiddelde van 0,37 of 37%. Onze verwachting karakteriseren als een verdeling van waarden, in plaats van een vaste waarde, verklaart natuurlijk de onzekerheid in het antwoord. De prior is gebaseerd op waargenomen gegevens die vergelijkbare patiënten behandelen met de zorgstandaard. Meer specifiek, stel dat θS het CR-percentage op dag 28 is van patiënten die met de zorgstandaard worden behandeld. Evenzo, laat θE de dag 28 CR zijn van patiënten die werden behandeld met ECP en een hoge dosis systemische corticosteroïden. Neem aan dat θS ~ beta (37, 63) en θE ~ beta (0,74, 1,26) zodat elke prior een gemiddelde heeft van 0,37. Laat de verbetering van de experimentele behandeling ten opzichte van de standaard, δ, 0,1 zijn. Het onderzoek wordt gestopt wanneer P (θS + δ >θE |waargenomen gegevens)>0,90.

De grenzen bieden richtlijnen om te bepalen wanneer de behandeling met ECP en hoge doses systemische corticosteroïden inferieur is aan wat zou worden verwacht als patiënten zouden worden behandeld met de zorgstandaard. We starten deze richtlijnen met de 10e uitkomst en schrijven maximaal 72 patiënten in.

Verdere stopregels:

Voor de individuele patiënt:

Elk van de volgende criteria leidt tot stopzetting van de studie:

• Intercurrente ziekte die verdere toediening van de behandeling verhindert
• Onaanvaardbare bijwerking(en)
• Patiënt trekt zich vrijwillig terug uit de behandeling OF
• Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt maken de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker of sponsor onaanvaardbaar voor verdere behandeling

De reden voor het beëindigen van de protocoltherapie en de datum waarop de patiënt uit de behandeling werd gehaald, worden gedocumenteerd in het onderzoeksdossier. Alle patiënten die de behandeling staken, moeten zich houden aan protocolspecifieke follow-upprocedures zoals beschreven in rubriek 13.13. De enige uitzondering op deze vereiste is wanneer een patiënt zijn toestemming voor alle onderzoeksprocedures intrekt.

Patiënten kunnen zich op elk moment op hun verzoek terugtrekken uit de onderzoeksbehandeling. Als ze zich terugtrekken, wordt hen gevraagd een studiebeëindigingsbezoek af te leggen en in eCRF te worden gedocumenteerd als "vroegtijdige beëindiging". De redenen moeten worden gedocumenteerd in het eCRF.

Voor het gehele studiecohort:

Bij overmatige toxiciteit kan de hele studie door de coördinerend onderzoeker worden stopgezet.

Om veiligheidsredenen moet een studiebeëindigingsbezoek worden afgelegd en moeten de geïncludeerde patiënten verder worden gevolgd tot ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (terugval of andere reden).

Zodra we 10 patiënten hebben ingeschreven, en daarna voor extra patiënten, zullen we het cumulatieve aantal patiënten met algehele respons en NRM beoordelen en de studie stoppen als het waargenomen aantal reacties of NRM gelijk is aan of hoger is dan de drempels gespecificeerd in sectie 19.