Ekstrakorporal fotoferese med UVADEX Plus standard steroidbehandling for høyrisiko akutt graft-versus-host-sykdom

Denne studien er en enkeltarms fase 2 studie for voksne pasienter som har akutt GVHD grad II-IV i henhold til Glucksberg og Ann Arbor skåre 2 eller 3 etter første allogen stamcelletransplantasjon. Iscenesettelsen ifølge Glucksberg er basert på kliniske parametere mens Ann Arbor-scoring er basert på MAGIC-biomarkørene. Pasienter vil motta standard akutt GVHD-behandling bestående av 2 mg/kg metylprednisolon pluss ekstrakorporal fotoferese (ECP) med Uvadex. Dag 0 av studien vil være den første dagen av ECP, som vil bli utført 3x ukentlig de første 2 ukene, 2x ukentlig de neste to ukene og deretter en gang ukentlig frem til dag 56. Et nedtrappingsskjema for metylprednisolon er foreslått, men ikke obligatorisk. Pasientene vil bli fulgt inntil ett år etter start av ECP.

Studien planlegger å inkludere 72 pasienter for å kunne oppdage en 15 % forskjell i frekvensen av fullstendige svar på dag 28, forutsatt en type I feilrate på 0,05. Pasienter behandlet i denne studien vil ha tre mulige komparatorer:

• Kohort av pasienter med høyrisiko aGvHD som mottok standardbehandling og hvis data ble prospektivt rapportert til MAGIC i løpet av de siste 2 årene før studien
• Kohort av pasienter med høyrisiko aGvHD som mottok standardbehandling og hvis data er rapportert til MAGIC i løpet av prøveperioden
• Kohort av pasienter med høyrisiko aGvHD behandlet i den pågående prospektive MAGIC USA fase 2-studien

Behandling:

Før en ECP-behandling vil hver pasient bli vurdert av en lege for å bekrefte at pasienten er akseptabel for ECP-behandling. Denne vurderingen vil inkludere vitale tegn (diastolisk og systolisk blodtrykk, puls, temperatur) som vil bli tatt før og ved slutten av hver ECP-behandling. Blodcelletall vil bli analysert før hver behandling. Hvis en pasients WBC-tall er under 1 X 109/L eller blodplatetallet er under 20 X 109/L, bør ECP utsettes til økningen i WBC- eller blodplatetall. Blodplatetransfusjoner og bruk av cytokiner er tillatt. Når det er mulig, er perifer venøs tilgang å foretrekke fremfor sentrale venekatetre. Hos pasienter med blodplatetall under 40 X 109/L bør sur sitrat dekstrose (ACD) brukes i stedet for heparin for ECP. Når alvorlige akutte infeksjoner oppstår under studien, bør ECP seponeres inntil infeksjonen har blitt kontrollert under passende behandling

Lokal terapi for akutt GvHD i huden og ikke-absorberbare steroider for GI GvHD er tillatt. Hjelpetiltak/støttende omsorgstiltak for akutt GvHD som bruk av antimotilitetsmidler mot diaré, inkludert oktreotid, er tillatt etter den behandlende legens skjønn. Bruk av ursodiol for å forhindre/redusere galleblæreslam, eller forhindre levertransplantasjonskomplikasjoner er også tillatt i henhold til institusjonelle retningslinjer.

I tillegg til foreskrevet studiemedisin pluss kortikosteroider, bør alle pasienter motta følgende:

• Transfusjonsstøtte per institusjonspraksis
• Anti-infeksiøs profylakse mot herpesvirus er nødvendig, men ellers kan institusjonspraksis følges for medisiner som skal brukes og dosering
• Anti-infeksiøs profylakse mot Pneumocystis jiroveci, bakterielle og soppinfeksjoner i henhold til standard institusjonelle retningslinjer.
• Anti-infeksiøs profylakse mot sopp (aspergillose) er nødvendig, men ellers kan institusjonspraksis følges
• Forebyggende overvåking og behandling for CMV- og EBV-infeksjoner er nødvendig, men ellers kan institusjonspraksis følges.

Effektivitet og stoppregler:

Effekten av behandlingsplanen vil bli vurdert av andelen pasienter med fullstendig respons på dag 28. Behandlingsplanen vil bli ansett som effektiv hvis den gir en dag 28 CR rate på ≥ 52 %, noe som representerer en forbedring i forhold til dag 28 CR rate på ca. 15 % oppnådd med standard behandling. Stoppegrenser for effekt er presentert i tabell 5, i form av antall observerte positive responser av det totale antallet observerte. Vår forventning er representert ved en tidligere fordeling for en positiv respons som har et gjennomsnitt på 0,37, eller 37 %. Å karakterisere vår forventning som en fordeling av verdier, snarere enn en fast verdi, står naturligvis for usikkerhet i responsen. Tidligere er basert på observerte data som behandler lignende pasienter med standard behandling. Mer spesifikt, la θS være CR-raten dag 28 for pasienter behandlet med standarden for omsorg. På samme måte la θE være dag 28 CR for pasienter behandlet med ECP og høydose systemisk kortikosteroid. Anta at θS ~ beta (37, 63) og θE ~ beta (0,74, 1,26) slik at hver prior har et gjennomsnitt på 0,37. La forbedringen av den eksperimentelle behandlingen over standarden, δ, være 0,1. Studien vil bli stoppet når P (θS + δ >θE |observerte data)>0,90.

Grensene gir retningslinjer for å avgjøre når behandling med ECP og høydose systemisk kortikosteroid er dårligere enn hva som kan forventes dersom pasienter ble behandlet med standard omsorg. Vi vil sette i gang disse retningslinjene med det 10. utfallet, og registrere maksimalt 72 pasienter.

Ytterligere stoppregler:

For den enkelte pasient:

Ethvert av følgende kriterier vil føre til studieavbrudd:

• Interkurrent sykdom som hindrer videre administrering av behandling
• Uakseptable uønskede hendelser
• Pasienten trekker seg frivillig fra behandlingen ELLER
• Generelle eller spesifikke endringer i pasientens tilstand gjør pasienten uakseptabel for videre behandling etter etterforskerens eller sponsorens vurdering

Årsaken til å avslutte protokollbehandlingen og datoen da pasienten ble fjernet fra behandlingen vil bli dokumentert i studiejournalen. Alle pasienter som avbryter behandlingen bør følge protokollspesifikke oppfølgingsprosedyrer som beskrevet i avsnitt 13.13. Det eneste unntaket fra dette kravet er når en pasient trekker tilbake samtykke for alle studieprosedyrer.

Pasienter kan når som helst trekke seg fra studiebehandlingen på deres forespørsel. Dersom de trekker seg, vil de bli bedt om å gjennomføre et studieavslutningsbesøk og bli dokumentert i eCRF som «tidlig avslutning». Årsakene bør dokumenteres i eCRF.

For hele studiekullet:

Hele studien kan avbrytes av den koordinerende etterforskeren i tilfelle overdreven toksisitet.

Av sikkerhetsgrunner bør et studieavslutningsbesøk gjennomføres og de inkluderte pasientene følges opp videre inntil sykdomsprogresjon eller død av en hvilken som helst årsak (tilbakefall eller annen årsak).

Når vi har registrert 10 pasienter, og for ytterligere pasienter deretter, vil vi vurdere det kumulative antallet pasienter med total respons og NRM og stoppe studien hvis det observerte antallet svar eller NRM er lik eller overstiger tersklene spesifisert i avsnitt 19.