Fotoféresis extracorpórea con tratamiento estándar con esteroides UVADEX Plus para la enfermedad aguda de injerto contra huésped de alto riesgo

Este estudio es un estudio de fase 2 de un solo brazo para pacientes adultos que tienen EICH aguda de grado II-IV según la puntuación de 2 o 3 de Glucksberg y Ann Arbor después del primer trasplante alogénico de células madre. La estadificación según Glucksberg se basa en parámetros clínicos, mientras que la puntuación de Ann Arbor se basa en los biomarcadores MAGIC. Los pacientes recibirán un tratamiento estándar para la EICH aguda que consta de 2 mg/kg de metilprednisolona más fotoféresis extracorpórea (ECP) con Uvadex. El día 0 del estudio será el primer día de ECP, que se realizará 3 veces por semana durante las primeras 2 semanas, 2 veces por semana durante las siguientes dos semanas y luego una vez por semana hasta el día 56. Se propone un esquema de reducción progresiva para la metilprednisolona, ​​pero no es obligatorio. Los pacientes serán seguidos hasta un año después del inicio de la PAE.

El estudio planea inscribir a 72 pacientes para poder detectar una diferencia del 15 % en la tasa de respuestas completas el día 28, suponiendo una tasa de error de tipo I de 0,05. Los pacientes tratados en este estudio tendrán tres posibles comparadores:

• Cohorte de pacientes con aGvHD de alto riesgo que recibieron tratamiento estándar y cuyos datos se informaron prospectivamente a MAGIC durante los últimos 2 años anteriores al ensayo
• Cohorte de pacientes con aGvHD de alto riesgo que recibieron tratamiento estándar y cuyos datos se informan a MAGIC durante el período de prueba
• Cohorte de pacientes con aGvHD de alto riesgo tratados dentro del ensayo prospectivo de fase 2 MAGIC USA en curso

Tratamiento:

Antes de un tratamiento de ECP, un médico evaluará a cada paciente para verificar que el paciente es aceptable para el tratamiento de ECP. Esta evaluación incluirá signos vitales (presión arterial diastólica y sistólica, pulso, temperatura) que se tomarán antes y al final de cada tratamiento de ECP. Los recuentos de células sanguíneas se analizarán antes de cada tratamiento. Si el recuento de glóbulos blancos de un paciente está por debajo de 1 X 109/L o el recuento de plaquetas está por debajo de 20 X 109/L, la ECP debe posponerse hasta que aumenten los recuentos de glóbulos blancos o de plaquetas. Se permiten las transfusiones de plaquetas y el uso de citocinas. Siempre que sea posible, el acceso venoso periférico es preferible a los catéteres venosos centrales. En pacientes con recuentos de plaquetas por debajo de 40 X 109/L, se debe usar citrato dextrosa ácido (ACD) en lugar de heparina para ECP. Cuando se produzcan infecciones agudas graves durante el estudio, se debe interrumpir la PAE hasta que la infección se haya controlado con el tratamiento adecuado.

Se permite la terapia tópica para la EICH aguda de la piel y los esteroides no absorbibles para la EICH gastrointestinal. Se permiten medidas de atención auxiliar/de apoyo para la EICH aguda, como el uso de agentes antimotilidad para la diarrea, incluida la octreotida, a discreción del médico tratante. El uso de ursodiol para prevenir/reducir la sedimentación de la vesícula biliar o prevenir las complicaciones del trasplante hepático también está permitido de acuerdo con las pautas institucionales.

Además del fármaco del estudio prescrito más los corticosteroides, todos los pacientes deben recibir lo siguiente:

• Soporte transfusional por práctica institucional
• Se requiere profilaxis antiinfecciosa contra el virus del herpes pero, por lo demás, se puede seguir la práctica institucional para el medicamento que se utilizará y la dosificación.
• Profilaxis antiinfecciosa contra Pneumocystis jiroveci, infecciones bacterianas y fúngicas de acuerdo con las pautas institucionales estándar.
• Se requiere profilaxis antiinfecciosa contra hongos (aspergilosis), pero por lo demás se puede seguir la práctica institucional
• Se requiere vigilancia y tratamiento preventivos para las infecciones por CMV y EBV, pero por lo demás se puede seguir la práctica institucional.

Reglas de eficacia y parada:

La eficacia del plan de tratamiento se evaluará por la proporción de pacientes con respuesta completa el día 28. El plan de tratamiento se considerará eficaz si produce una tasa de CR del día 28 de ≥ 52 %, lo que representa una mejora con respecto a la tasa de CR del día 28 de aproximadamente el 15 % lograda con el tratamiento estándar. Los límites de parada para la eficacia se presentan en la Tabla 5, en términos del número de respuestas positivas observadas del número total observado. Nuestra expectativa está representada por una distribución previa para una respuesta positiva que tiene una media de 0,37 o 37%. Caracterizar nuestra expectativa como una distribución de valores, en lugar de un valor fijo, explica naturalmente la incertidumbre en la respuesta. Lo anterior se basa en datos observados que tratan a pacientes similares con el estándar de atención. Más específicamente, sea θS la tasa de CR del día 28 de los pacientes tratados con el estándar de atención. Asimismo, sea θE la CR del día 28 de los pacientes tratados con ECP y dosis altas de corticosteroides sistémicos. Suponga que θS ~ beta (37, 63) y θE ~ beta (0,74, 1,26) de modo que cada anterior tiene una media de 0,37. Sea 0,1 la mejora del tratamiento experimental sobre el estándar, δ. El estudio se detendrá cuando P (θS + δ >θE |datos observados)>0,90.

Los límites brindan pautas para determinar cuándo el tratamiento con ECP y corticosteroides sistémicos en dosis altas es inferior a lo que se esperaría si los pacientes fueran tratados con el estándar de atención. Iniciaremos estas pautas con el décimo resultado e inscribiremos un máximo de 72 pacientes.

Más reglas de parada:

Para el paciente individual:

Cualquiera de los siguientes criterios dará lugar a la interrupción del estudio:

• Enfermedad intercurrente que impide la administración posterior del tratamiento.
• Evento(s) adverso(s) inaceptable(s)
• El paciente se retira voluntariamente del tratamiento O
• Los cambios generales o específicos en la condición del paciente lo hacen inaceptable para un tratamiento posterior a juicio del investigador o patrocinador.

El motivo por el que finalizó la terapia del protocolo y la fecha en que se retiró al paciente del tratamiento se documentarán en el registro del estudio. Todos los pacientes que suspendan el tratamiento deben cumplir con los procedimientos de seguimiento específicos del protocolo, como se describe en la Sección 13.13. La única excepción a este requisito es cuando un paciente retira su consentimiento para todos los procedimientos del estudio.

Los pacientes pueden retirarse del tratamiento del estudio a petición suya en cualquier momento. Si se retiran, se les pedirá que realicen una visita de terminación del estudio y se documentarán en el eCRF como "terminación anticipada". Los motivos deben documentarse en el eCRF.

Para toda la cohorte de estudio:

Todo el estudio puede ser descontinuado por el Investigador Coordinador en caso de toxicidad excesiva.

Por razones de seguridad, se debe realizar una visita de finalización del estudio y se debe realizar un seguimiento adicional de los pacientes incluidos hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (recaída u otra razón).

Una vez que hayamos inscrito a 10 pacientes, y para pacientes adicionales a partir de entonces, evaluaremos el número acumulado de pacientes con respuesta general y NRM y detendremos el ensayo si el número de respuestas observado o NRM es igual o supera los umbrales especificados en la sección 19.