Kehonulkoinen fotofereesi UVADEX Plus -standardin steroidihoidolla korkean riskin akuuttiin siirrännäis-isäntätautiin

Tämä tutkimus on yhden haaran vaiheen 2 tutkimus aikuispotilaille, joilla on akuutti GVHD, aste II–IV Glucksbergin ja Ann Arborin pistemäärän 2 tai 3 mukaan ensimmäisen allogeenisen kantasolusiirron jälkeen. Glucksbergin mukainen vaiheistus perustuu kliinisiin parametreihin, kun taas Ann Arbor -pisteytys perustuu MAGIC-biomarkkereihin. Potilaat saavat tavallista akuuttia GVHD-hoitoa, joka koostuu 2 mg/kg metyyliprednisolonia sekä kehonulkoisesta fotofereesistä (ECP) Uvadexilla. Tutkimuspäivä 0 on ensimmäinen ECP-päivä, joka suoritetaan 3x viikossa ensimmäisten 2 viikon ajan, 2x viikossa seuraavan kahden viikon ajan ja sen jälkeen kerran viikossa päivään 56 asti. Metyyliprednisolonin kapenevaa kaaviota ehdotetaan, mutta se ei ole pakollista. Potilaita seurataan vuoden ajan ECP:n aloittamisesta.

Tutkimukseen on tarkoitus ottaa mukaan 72 potilasta, jotta voidaan havaita 15 %:n ero täydellisten vasteiden välillä 28. päivänä, olettaen, että tyypin I virheprosentti on 0,05. Tässä tutkimuksessa hoidetuilla potilailla on kolme mahdollista vertailijaa:

• Potilaiden kohortti, joilla on korkean riskin aGvHD ja jotka saivat tavanomaista hoitoa ja joiden tiedot ilmoitettiin prospektiivisesti MAGICille tutkimusta edeltäneiden 2 vuoden aikana
• Potilaiden ryhmä, joilla on korkean riskin aGvHD ja jotka saivat tavanomaista hoitoa ja joiden tiedot on raportoitu MAGICille koejakson aikana
• Potilaiden ryhmä, joilla on korkea riski aGvHD, joita hoidettiin meneillään olevan MAGIC USA:n vaiheen 2 tutkimuksessa

Hoito:

Lääkäri arvioi jokaisen potilaan ennen ECP-hoitoa varmistaakseen, että potilas on hyväksyttävä ECP-hoitoon. Tämä arviointi sisältää elintärkeitä merkkejä (diastolinen ja systolinen verenpaine, pulssi, lämpötila), jotka mitataan ennen jokaista ECP-hoitoa ja sen lopussa. Verisolujen määrä analysoidaan ennen jokaista hoitoa. Jos potilaan valkosolujen määrä on alle 1 x 109/l tai verihiutaleiden määrä alle 20 x 109/l, ECP:tä tulee lykätä, kunnes valkosolujen tai verihiutaleiden määrä nousee. Verihiutaleiden siirrot ja sytokiinien käyttö on sallittua. Aina kun mahdollista, perifeerinen laskimopääsy on parempi kuin keskuslaskimokatetri. Potilaille, joiden verihiutaleiden määrä on alle 40 x 109/l, on käytettävä hapanta sitraattidekstroosia (ACD) hepariinin sijasta ECP:ssä. Kun tutkimuksen aikana ilmenee vakavia akuutteja infektioita, ECP-hoito on lopetettava, kunnes infektio on saatu hallintaan asianmukaisella hoidolla

Ihon akuutin GvHD:n paikallishoito ja GI GvHD:n imeytymättömät steroidit ovat sallittuja. Akuutin GvHD:n liitännäis-/tukihoitotoimenpiteet, kuten liikkuvuutta estävien aineiden käyttö ripulin hoitoon, mukaan lukien oktreotidi, ovat sallittuja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Ursodiolin käyttö sappirakon liettymisen estämiseen/vähentämiseen tai maksansiirron komplikaatioiden estämiseen on myös sallittua laitosten ohjeiden mukaan.

Määrätyn tutkimuslääkkeen ja kortikosteroidien lisäksi kaikkien potilaiden tulee saada seuraavat:

• Verensiirtotuki laitoskäytännön mukaan
• Herpesvirusta vastaan ​​tarvitaan infektioiden ehkäisyä, mutta muuten laitoskäytäntöä voidaan noudattaa käytettävän lääkkeen ja annostuksen suhteen
• Pneumocystis jiroveci, bakteeri- ja sieni-infektioiden infektioiden ehkäisy laitosten standardiohjeiden mukaisesti.
• Sieniä (aspergilloosia) vastaan ​​tarvitaan infektioiden ehkäisyä, mutta muuten laitoskäytäntöä voidaan noudattaa
• CMV- ja EBV-infektioiden ennaltaehkäisevää seurantaa ja hoitoa vaaditaan, mutta muuten laitoskäytäntöä voidaan noudattaa.

Tehoa ja pysäyttämistä koskevat säännöt:

Hoitosuunnitelman tehokkuutta arvioidaan niiden potilaiden osuudella, joilla on täydellinen vaste 28. päivänä. Hoitosuunnitelmaa pidetään tehokkaana, jos se tuottaa päivän 28 CR:n ≥ 52 %, mikä tarkoittaa noin 15 % parannusta tavanomaisella hoidolla saavutettuun päivän 28 CR-asteeseen. Tehon pysäytysrajat on esitetty taulukossa 5 havaittujen positiivisten vasteiden lukumääränä havaitusta kokonaismäärästä. Odotuksiamme edustaa positiivisen vastauksen ennakkojakauma, jonka keskiarvo on 0,37 eli 37 %. Odotuksemme luonnehtiminen arvojen jakaumana kiinteän arvon sijaan luonnollisesti selittää vastauksen epävarmuutta. Ensisijainen perustuu havaittuihin tietoihin, jotka koskevat samanlaisten potilaiden hoitoa standardinmukaisella hoidolla. Tarkemmin sanottuna olkoon θS tavanomaisella hoidolla hoidettujen potilaiden päivän 28 CR-luku. Samoin olkoon θE päivä 28 CR potilailla, joita hoidettiin ECP:llä ja suuriannoksisella systeemisellä kortikosteroidilla. Oletetaan, että θS ~ beeta (37, 63) ja θE ~ beeta (0,74, 1,26) niin, että kunkin aiempiarvo on keskiarvo 0,37. Olkoon kokeellisen käsittelyn parannus standardiin δ verrattuna 0,1. Tutkimus lopetetaan, kun P (θS + δ >θE |havaitut tiedot)>0,90.

Rajat tarjoavat suuntaviivat sen määrittämiseksi, milloin ECP-hoito ja suuriannoksinen systeeminen kortikosteroidi on huonompi kuin mitä voitaisiin odottaa, jos potilaita hoidettaisiin tavanomaisella hoidolla. Aloitamme nämä ohjeet 10. tuloksella ja otamme mukaan enintään 72 potilasta.

Pysäytyssäännöt:

Yksittäiselle potilaalle:

Mikä tahansa seuraavista kriteereistä johtaa tutkimuksen keskeyttämiseen:

• Väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen
• Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat
• Potilas vetäytyy vapaaehtoisesti hoidosta TAI
• Yleiset tai erityiset muutokset potilaan tilassa tekevät potilaasta mahdottomaksi jatkohoitoon tutkijan tai sponsorin harkinnan mukaan

Syy protokollahoidon lopettamiseen ja päivämäärä, jolloin potilas poistettiin hoidosta, kirjataan tutkimuspöytäkirjaan. Kaikkien potilaiden, jotka lopettavat hoidon, tulee noudattaa protokollakohtaisia ​​seurantamenettelyjä, jotka on kuvattu kohdassa 13.13. Ainoa poikkeus tähän vaatimukseen on, kun potilas peruuttaa suostumuksensa kaikkiin tutkimustoimenpiteisiin.

Potilaat voivat peruuttaa tutkimushoidosta pyynnöstään milloin tahansa. Jos he vetäytyvät, heitä pyydetään suorittamaan tutkimuksen lopetuskäynti, ja heidät dokumentoidaan eCRF:ssä "aikaisena lopettamisena". Syyt tulee kirjata eCRF:ään.

Koko opiskeluryhmälle:

Koordinoiva tutkija voi keskeyttää koko tutkimuksen, jos myrkyllisyys on liiallista.

Turvallisuussyistä tulee suorittaa tutkimuksen lopetuskäynti ja mukana olevia potilaita tulee seurata edelleen, kunnes sairaus etenee tai kuolee mistä tahansa syystä (relapsi tai muu syy).

Kun olemme rekisteröineet 10 potilasta ja sen jälkeen lisäpotilaita, arvioimme kokonaisvasteen ja NRM:n saaneiden potilaiden kumulatiivisen määrän ja keskeytämme tutkimuksen, jos havaittu määrä vasteita tai NRM on yhtä suuri tai ylittää kohdassa 19 määritellyt kynnykset.