Pozaustrojowa fotofereza ze standardowym leczeniem sterydami UVADEX Plus w ostrej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi wysokiego ryzyka

To badanie jest jednoramiennym badaniem fazy 2 dla dorosłych pacjentów z ostrą GVHD stopnia II-IV według oceny Glucksberga i Ann Arbor 2 lub 3 po pierwszym allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. Stopień zaawansowania według Glucksberga opiera się na parametrach klinicznych, podczas gdy punktacja Ann Arbor jest oparta na biomarkerach MAGIC. Pacjenci otrzymają standardowe leczenie ostrej GVHD składające się z 2 mg/kg metyloprednizolonu oraz pozaustrojowej fotoferezy (ECP) z Uvadex. Dzień 0 badania będzie pierwszym dniem ECP, który będzie wykonywany 3x w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, 2x w tygodniu przez następne dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu do dnia 56. Proponowany jest schemat zwężający się dla metyloprednizolonu, ale nie jest to obowiązkowe. Pacjenci będą obserwowani przez rok od rozpoczęcia ECP.

Do badania planuje się włączenie 72 pacjentów, aby móc wykryć 15% różnicę w odsetku całkowitych odpowiedzi w dniu 28, zakładając poziom błędu I typu 0,05. Pacjenci leczeni w tym badaniu będą mieli trzy możliwe komparatory:

• Kohorta pacjentów z aGvHD wysokiego ryzyka, którzy otrzymali standardowe leczenie i których dane zostały prospektywnie zgłoszone do MAGIC w ciągu ostatnich 2 lat poprzedzających badanie
• Kohorta pacjentów z aGvHD wysokiego ryzyka, którzy otrzymali standardowe leczenie i których dane są zgłaszane do MAGIC w okresie próbnym
• Kohorta pacjentów z aGvHD wysokiego ryzyka leczonych w ramach trwającego prospektywnego badania fazy 2 MAGIC USA

Leczenie:

Przed rozpoczęciem leczenia ECP każdy pacjent zostanie oceniony przez lekarza w celu sprawdzenia, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia ECP. Ocena ta będzie obejmować parametry życiowe (ciśnienie rozkurczowe i skurczowe krwi, puls, temperaturę), które będą mierzone przed i po zakończeniu każdego zabiegu ECP. Liczba krwinek będzie analizowana przed każdym zabiegiem. Jeśli liczba leukocytów pacjenta jest mniejsza niż 1 X 109/l lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 20 x 109/l, ECP należy odłożyć do czasu wzrostu liczby leukocytów lub płytek krwi. Dozwolone są transfuzje płytek krwi i stosowanie cytokin. Jeśli to możliwe, preferowany jest dostęp do żył obwodowych zamiast centralnych cewników żylnych. U pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 40 X 109/l do ECP zamiast heparyny należy zastosować kwaśny cytrynian dekstrozy (ACD). Jeśli podczas badania wystąpią ciężkie, ostre zakażenia, ECP należy przerwać do czasu opanowania zakażenia za pomocą odpowiedniej terapii

Dozwolona jest terapia miejscowa ostrej GvHD skóry i sterydów niewchłanialnych w przypadku GvHD przewodu pokarmowego. Pomocnicze/podtrzymujące środki opieki w przypadku ostrej GvHD, takie jak stosowanie środków hamujących motorykę w przypadku biegunki, w tym oktreotydu, są dozwolone według uznania lekarza prowadzącego. Stosowanie ursodiolu w celu zapobiegania/zmniejszania zalegania pęcherzyka żółciowego lub zapobiegania powikłaniom po przeszczepieniu wątroby jest również dozwolone zgodnie z wytycznymi instytucji.

Oprócz przepisanego badanego leku i kortykosteroidów wszyscy pacjenci powinni otrzymać:

• Wsparcie dla transfuzji zgodnie z praktyką instytucjonalną
• Wymagana jest profilaktyka przeciwinfekcyjna przeciwko wirusowi opryszczki, ale poza tym można przestrzegać praktyki instytucjonalnej dotyczącej stosowanego leku i dawkowania
• Profilaktyka przeciwinfekcyjna przeciwko Pneumocystis jiroveci, infekcjom bakteryjnym i grzybiczym zgodnie ze standardowymi wytycznymi instytucji.
• Wymagana jest profilaktyka przeciwinfekcyjna przeciwko grzybom (aspergilozie), ale w przeciwnym razie można postępować zgodnie z praktyką instytucjonalną
• Wymagane jest zapobiegawcze monitorowanie i leczenie zakażeń CMV i EBV, ale poza tym można postępować zgodnie z praktyką instytucjonalną.

Zasady skuteczności i zatrzymania:

Skuteczność planu leczenia zostanie oceniona na podstawie odsetka pacjentów z całkowitą odpowiedzią w dniu 28. Plan leczenia zostanie uznany za skuteczny, jeśli zapewni wskaźnik CR w 28. dniu na poziomie ≥ 52%, co oznacza poprawę w stosunku do wskaźnika CR w 28. dniu o około 15%, osiągniętą przy standardowym leczeniu. Zatrzymujące się granice skuteczności przedstawiono w Tabeli 5, pod względem liczby zaobserwowanych pozytywnych odpowiedzi z całkowitej obserwowanej liczby. Nasze oczekiwanie jest reprezentowane przez wcześniejszą dystrybucję pozytywnej odpowiedzi, która ma średnią 0,37, czyli 37%. Charakteryzowanie naszych oczekiwań jako rozkładu wartości, a nie stałej wartości, w naturalny sposób odpowiada za niepewność odpowiedzi. Priorytet opiera się na obserwowanych danych dotyczących leczenia podobnych pacjentów ze standardową opieką. Dokładniej, niech θS będzie wskaźnikiem CR w dniu 28 pacjentów leczonych standardową opieką. Podobnie, niech θE będzie dniem 28 CR pacjentów leczonych ECP i kortykosteroidem ogólnoustrojowym w dużych dawkach. Załóżmy, że θS ~ beta (37, 63) i θE ~ beta (0,74, 1,26) tak, że każdy poprzedni ma średnią 0,37. Niech poprawa leczenia eksperymentalnego w stosunku do standardu, δ, wyniesie 0,1. Badanie zostanie przerwane, gdy P (θS + δ > θE |obserwowane dane)>0,90.

Granice dostarczają wskazówek do określania, kiedy leczenie ECP i kortykosteroidem ogólnoustrojowym w dużych dawkach jest gorsze od tego, czego można by się spodziewać, gdyby pacjenci byli leczeni standardowo. Zainicjujemy te wytyczne z 10. wynikiem i zapiszemy maksymalnie 72 pacjentów.

Dalsze zasady zatrzymania:

Dla indywidualnego pacjenta:

Każde z poniższych kryteriów prowadzi do przerwania badania:

• Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze prowadzenie leczenia
• Niedopuszczalne zdarzenie niepożądane
• Pacjent dobrowolnie rezygnuje z leczenia LUB
• Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie pacjenta powodują, że pacjent nie może zostać poddany dalszemu leczeniu w ocenie badacza lub Sponsora

Powód zakończenia terapii protokołowej oraz data wycofania pacjenta z leczenia zostaną udokumentowane w dokumentacji badania. Wszyscy pacjenci, którzy przerywają leczenie, powinni przestrzegać określonych w protokole procedur kontrolnych, jak opisano w punkcie 13.13. Jedynym wyjątkiem od tego wymogu jest wycofanie przez pacjenta zgody na wszystkie procedury badawcze.

Pacjenci mogą w dowolnym momencie wycofać się z badanego leczenia na własną prośbę. Jeśli się wycofają, zostaną poproszeni o odbycie wizyty kończącej badanie i zostaną udokumentowani w eCRF jako „wcześniejsze zakończenie”. Powody należy udokumentować w eCRF.

Dla całej badanej kohorty:

Całe badanie może zostać przerwane przez badacza koordynującego w przypadku nadmiernej toksyczności.

Ze względów bezpieczeństwa należy odbyć wizytę końcową badania, a włączonych pacjentów należy poddać dalszej obserwacji aż do progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (nawrotu lub z innego powodu).

Po włączeniu 10 pacjentów, a następnie kolejnych pacjentów, ocenimy łączną liczbę pacjentów z ogólną odpowiedzią i NRM i przerwiemy badanie, jeśli obserwowana liczba odpowiedzi lub NRM będzie równa lub przekroczy progi określone w sekcji 19.