Fotoférese extracorporal com UVADEX Plus tratamento padrão com esteroides para doença aguda de alto risco do enxerto contra o hospedeiro

Este estudo é um estudo de fase 2 de braço único para pacientes adultos com GVHD Grau II-IV agudo de acordo com o escore 2 ou 3 de Glucksberg e Ann Arbor após o primeiro transplante alogênico de células-tronco. O estadiamento de acordo com Glucksberg é baseado em parâmetros clínicos, enquanto a pontuação de Ann Arbor é baseada nos biomarcadores MAGIC. Os pacientes receberão tratamento padrão para GVHD agudo que consiste em 2 mg/kg de metilprednisolona mais fotoférese extracorpórea (ECP) com Uvadex. O dia 0 do estudo será o primeiro dia de ECP, que será realizado 3 vezes por semana durante as primeiras 2 semanas, 2 vezes por semana nas próximas duas semanas e, posteriormente, uma vez por semana até o dia 56. Um esquema de redução gradual para metilprednisolona é proposto, mas não obrigatório. Os pacientes serão acompanhados até um ano após o início da ECP.

O estudo planeja inscrever 72 pacientes para poder detectar uma diferença de 15% na taxa de respostas completas no dia 28, assumindo uma taxa de erro tipo I de 0,05. Os pacientes tratados neste estudo terão três comparadores possíveis:

• Coorte de pacientes com aGvHD de alto risco que receberam tratamento padrão e cujos dados foram relatados prospectivamente ao MAGIC durante os últimos 2 anos anteriores ao estudo
• Coorte de pacientes com aGvHD de alto risco que receberam tratamento padrão e cujos dados são relatados ao MAGIC durante o período experimental
• Coorte de pacientes com aGvHD de alto risco tratados no estudo prospectivo MAGIC USA fase 2 em andamento

Tratamento:

Antes de um tratamento com ECP, cada paciente será avaliado por um médico para verificar se o paciente é aceitável para o tratamento com ECP. Esta avaliação incluirá sinais vitais (pressão arterial diastólica e sistólica, pulso, temperatura) que serão medidos antes e no final de cada tratamento de ECP. As contagens de células sanguíneas serão analisadas antes de cada tratamento. Se a contagem de leucócitos de um paciente estiver abaixo de 1 X 109/L ou a contagem de plaquetas estiver abaixo de 20 X 109/L, a ECP deve ser adiada até que a contagem de leucócitos ou plaquetas aumente. Transfusões de plaquetas e uso de citocinas são permitidos. Sempre que possível, o acesso venoso periférico é preferível aos cateteres venosos centrais. Em pacientes com contagem de plaquetas abaixo de 40 X 109/L ácido citrato dextrose (ACD) em vez de heparina deve ser usado para ECP. Quando ocorrerem infecções agudas graves durante o estudo, o ECP deve ser descontinuado até que a infecção tenha sido controlada com terapia apropriada

A terapia tópica para GvHD aguda da pele e esteróides não absorvíveis para GvHD GI são permitidos. Medidas de cuidados auxiliares/de suporte para GvHD aguda, como o uso de agentes antimotilidade para diarreia, incluindo octreotida, são permitidas a critério do médico assistente. O uso de ursodiol para prevenir/reduzir lama da vesícula biliar ou prevenir complicações do transplante hepático também é permitido de acordo com as diretrizes institucionais.

Além do medicamento do estudo prescrito mais corticosteroides, todos os pacientes devem receber o seguinte:

• Suporte transfusional por prática institucional
• A profilaxia anti-infecciosa contra o vírus do herpes é necessária, mas, caso contrário, a prática institucional pode ser seguida para o medicamento a ser usado e a dosagem
• Profilaxia anti-infecciosa contra Pneumocystis jiroveci, infecções bacterianas e fúngicas de acordo com as diretrizes institucionais padrão.
• A profilaxia anti-infecciosa contra fungos (aspergilose) é necessária, mas caso contrário, a prática institucional pode ser seguida
• Monitoramento preventivo e tratamento para infecções por CMV e EBV são necessários, mas de outra forma a prática institucional pode ser seguida.

Regras de eficácia e parada:

A eficácia do plano de tratamento será avaliada pela proporção de pacientes com resposta completa no dia 28. O plano de tratamento será considerado eficaz se produzir uma taxa de RC no dia 28 de ≥ 52%, representando uma melhora em relação à taxa de RC no dia 28 de aproximadamente 15% alcançada com o padrão de tratamento. Os limites de parada para eficácia são apresentados na Tabela 5, em termos do número de respostas positivas observadas do número total observado. Nossa expectativa é representada por uma distribuição a priori para uma resposta positiva com média de 0,37, ou 37%. Caracterizar nossa expectativa como uma distribuição de valores, em vez de um valor fixo, naturalmente explica a incerteza na resposta. O anterior é baseado em dados observados tratando pacientes semelhantes com o padrão de atendimento. Mais especificamente, seja θS a taxa de RC no dia 28 de pacientes tratados com o tratamento padrão. Da mesma forma, seja θE o dia 28 CR de pacientes tratados com ECP e corticosteróide sistêmico em alta dose. Suponha que θS ~ beta (37, 63) e θE ~ beta (0,74, 1,26) de modo que cada prior tenha uma média de 0,37. Seja a melhoria do tratamento experimental em relação ao padrão, δ, de 0,1. O estudo será interrompido quando P (θS + δ >θE |dados observados)>0,90.

Os limites fornecem diretrizes para determinar quando o tratamento com ECP e corticosteroides sistêmicos em altas doses é inferior ao que seria esperado se os pacientes fossem tratados com o tratamento padrão. Iniciaremos essas diretrizes com o 10º resultado e inscreveremos no máximo 72 pacientes.

Outras regras de parada:

Para o paciente individual:

Qualquer um dos seguintes critérios levará à descontinuação do estudo:

• Doença intercorrente que impede a continuação da administração do tratamento
• Evento(s) adverso(s) inaceitável(eis)
• O paciente abandona voluntariamente o tratamento OU
• Mudanças gerais ou específicas na condição do paciente tornam o paciente inaceitável para tratamento adicional no julgamento do investigador ou patrocinador

O motivo do término da terapia do protocolo e a data em que o paciente foi retirado do tratamento serão documentados no registro do estudo. Todos os pacientes que interromperem o tratamento devem cumprir os procedimentos de acompanhamento específicos do protocolo, conforme descrito na Seção 13.13. A única exceção a este requisito é quando um paciente retira o consentimento para todos os procedimentos do estudo.

Os pacientes podem retirar-se do tratamento do estudo a seu pedido a qualquer momento. Se eles desistirem, eles serão solicitados a realizar uma visita de encerramento do estudo e serão documentados no eCRF como "encerramento antecipado". Os motivos devem ser documentados na eCRF.

Para toda a coorte do estudo:

Todo o estudo pode ser interrompido pelo Investigador Coordenador em caso de toxicidade excessiva.

Por razões de segurança, uma visita de encerramento do estudo deve ser realizada e os pacientes incluídos devem ser acompanhados até a progressão da doença ou morte por qualquer causa (recaída ou outro motivo).

Uma vez inscritos 10 pacientes, e para pacientes adicionais posteriormente, avaliaremos o número cumulativo de pacientes com resposta geral e NRM e interromperemos o estudo se o número de respostas ou NRM observado for igual ou superior aos limites especificados na seção 19.