Extrakorporal fotoferes med UVADEX Plus Standard steroidbehandling för högrisk akut transplantat-mot-värd-sjukdom

Denna studie är en enarmsfas 2-studie för vuxna patienter som har akut GVHD Grad II-IV enligt Glucksberg och Ann Arbors poäng 2 eller 3 efter första allogen stamcellstransplantation. Stadieindelningen enligt Glucksberg baseras på kliniska parametrar medan Ann Arbors poängsättning baseras på MAGIC-biomarkörerna. Patienterna kommer att få standardbehandling av akut GVHD bestående av 2 mg/kg metylprednisolon plus extrakorporeal fotoferes (ECP) med Uvadex. Dag 0 av studien kommer att vara den första dagen av ECP, som kommer att utföras 3 gånger i veckan under de första 2 veckorna, 2 gånger i veckan under de kommande två veckorna och därefter en gång i veckan fram till dag 56. Ett avsmalningsschema för metylprednisolon föreslås men är inte obligatoriskt. Patienterna kommer att följas till ett år efter start av ECP.

Studien planerar att rekrytera 72 patienter för att kunna upptäcka en 15 % skillnad i frekvens av fullständiga svar på dag 28, med antagande av en typ I felfrekvens på 0,05. Patienter som behandlas i denna studie kommer att ha tre möjliga jämförelsefaktorer:

• Kohort av patienter med högrisk aGvHD som fick standardbehandling och vars data prospektivt rapporterades till MAGIC under de senaste 2 åren före studien
• Kohort av patienter med högrisk aGvHD som fick standardbehandling och vars data rapporteras till MAGIC under försöksperioden
• Kohort av patienter med hög risk för aGvHD som behandlas inom den pågående prospektiva MAGIC USA fas 2-studien

Behandling:

Före en ECP-behandling kommer varje patient att utvärderas av en läkare för att verifiera att patienten är acceptabel för ECP-behandling. Denna bedömning kommer att inkludera vitala tecken (diastoliskt och systoliskt blodtryck, puls, temperatur) som kommer att tas före och i slutet av varje ECP-behandling. Antalet blodkroppar kommer att analyseras före varje behandling. Om en patients antal vita blodkroppar är under 1 X 109/L eller trombocytantalet är under 20 X 109/L bör ECP skjutas upp tills antalet vita blodkroppar eller trombocyter stiger. Blodplättstransfusioner och användning av cytokiner är tillåtet. När det är möjligt är perifer venös åtkomst att föredra framför centrala venkatetrar. Hos patienter med trombocytantal under 40 X 109/L bör surt citratdextros (ACD) istället för heparin användas för ECP. När allvarliga akuta infektioner inträffar under studien ska ECP avbrytas tills infektionen har kontrollerats under lämplig behandling

Topikal terapi för akut GvHD i huden och icke-absorberbara steroider för GI GvHD är tillåtna. Understödjande/stödjande vårdåtgärder för akut GvHD såsom användning av anti-motilitetsmedel mot diarré, inklusive oktreotid, är tillåtet enligt den behandlande läkarens bedömning. Användning av ursodiol för att förhindra/minska gallblåsslam, eller förhindra levertransplantationskomplikationer är också tillåten enligt institutionella riktlinjer.

Förutom ordinerat studieläkemedel plus kortikosteroider bör alla patienter få följande:

• Transfusionsstöd per institutionell praktik
• Antiinfektionsprofylax mot herpesvirus krävs men i övrigt kan institutionell praxis följas för medicinering som ska användas och dosering
• Anti-infektiös profylax mot Pneumocystis jiroveci, bakteriella och svampinfektioner enligt institutionella standardriktlinjer.
• Antiinfektionsprofylax mot svampar (aspergillos) krävs men annars kan institutionell praxis följas
• Förebyggande övervakning och behandling för CMV- och EBV-infektioner krävs men i övrigt kan institutionell praxis följas.

Effekt- och stoppregler:

Effekten av behandlingsplanen kommer att bedömas av andelen patienter med fullständigt svar på dag 28. Behandlingsplanen kommer att anses effektiv om den ger en CR-frekvens dag 28 på ≥ 52 %, vilket representerar en förbättring jämfört med CR-frekvensen dag 28 på cirka 15 % som uppnås med standardvården. Stoppa gränser för effektivitet presenteras i tabell 5, i termer av antalet observerade positiva svar av det totala antalet observerade. Vår förväntning representeras av en tidigare fördelning för ett positivt svar som har ett medelvärde på 0,37, eller 37 %. Att karakterisera våra förväntningar som en fördelning av värden, snarare än ett fast värde, förklarar naturligtvis osäkerheten i svaret. Den föregående är baserad på observerade data som behandlar liknande patienter med standardvård. Mer specifikt, låt θS vara CR-frekvensen dag 28 för patienter som behandlas med standardvård. På samma sätt, låt θE vara dag 28 CR för patienter som behandlats med ECP och högdos systemisk kortikosteroid. Antag att θS ~ beta (37, 63) och θE ~ beta (0,74, 1,26) så att varje föregående har ett medelvärde på 0,37. Låt förbättringen av den experimentella behandlingen över standarden, δ, vara 0,1. Studien kommer att stoppas när P (θS + δ >θE |observerade data)>0,90.

Gränserna ger riktlinjer för att avgöra när behandling med ECP och högdos systemisk kortikosteroid är sämre än vad som skulle förväntas om patienter behandlades med standardvård. Vi kommer att initiera dessa riktlinjer med det 10:e resultatet och registrera maximalt 72 patienter.

Ytterligare stoppregler:

För den enskilda patienten:

Något av följande kriterier kommer att leda till studieavbrott:

• Interaktuell sjukdom som förhindrar vidare administrering av behandling
• Oacceptabla negativa händelser
• Patienten drar sig frivilligt från behandlingen ELLER
• Allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd gör patienten oacceptabel för vidare behandling enligt utredarens eller sponsorns bedömning

Orsaken till att protokollbehandlingen avslutades och det datum då patienten togs bort från behandlingen kommer att dokumenteras i studiejournalen. Alla patienter som avbryter behandlingen bör följa protokollspecifika uppföljningsprocedurer som beskrivs i avsnitt 13.13. Det enda undantaget från detta krav är när en patient drar tillbaka samtycke för alla studieprocedurer.

Patienter kan när som helst avbryta studiebehandlingen på deras begäran. Om de drar sig ur kommer de att bli ombedda att genomföra ett studieavslutsbesök och dokumenteras i eCRF som "tidig avslutning". Skälen bör dokumenteras i eCRF.

För hela studiekullen:

Hela studien kan avbrytas av den samordnande utredaren vid överdriven toxicitet.

Av säkerhetsskäl bör ett studieavslutningsbesök utföras och de inkluderade patienterna bör följas upp ytterligare tills sjukdomsprogression eller dödsfall av någon orsak (återfall eller annan orsak).

När vi har registrerat 10 patienter, och för ytterligare patienter därefter, kommer vi att bedöma det kumulativa antalet patienter med totalt svar och NRM och stoppa prövningen om det observerade antalet svar eller NRM är lika med eller överstiger de tröskelvärden som anges i avsnitt 19.